重大突破！新一代免疫療法或?qū)⒂瓉硐乱粋€千億大單品嗎？

       免疫治療在近三十年蓬勃發(fā)展，并取得了眾多成果。

       發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞表面抗原，打通腫瘤免疫逃逸機制，探索細胞因子和抗體，為免疫治療提供了新的靶點和手段。

       CAR-T細胞療法和PD-1抑制劑等新型免疫治療方法問世，為癌癥治療帶來了革命性的突破。

       CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy嵌合抗原受體T細胞免疫療法）在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病治療中展現(xiàn)出的驚艷效果，使其成為目前全球腫瘤免疫治療領(lǐng)域中最為火熱的研究領(lǐng)域。

       但是在實體腫瘤的治療上，CAR-T的表現(xiàn)始終不夠理想。

       首先，CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計對于CAR-T細胞在體內(nèi)的激活非常關(guān)鍵，在實體瘤中對CAR結(jié)構(gòu)的設(shè)計要求更高，這是對團隊在技術(shù)和經(jīng)驗上的雙重考驗。在技術(shù)原理上，實體瘤的空間結(jié)構(gòu)對CAR-T細胞浸潤有一定阻礙作用，使得實體瘤內(nèi)部無法接觸到CAR-T細胞，且內(nèi)部還存在對CAR-T細胞有抑制作用的細胞和分子，腫瘤細胞依舊在瘋狂生長。另一方面，在殺傷實體瘤時，CAR-T細胞耗竭嚴重，在體內(nèi)的擴增能力將大大降低，治療效果也就大打折扣。

       01

       “重啟”免疫系統(tǒng)，

       分化抗腫瘤T細胞

       針對免疫治療的現(xiàn)狀，我們應該怎樣來提高免疫治療的效果？

       迄今為止，被廣泛應用的一些免疫療法主要是通過外力來實現(xiàn)免疫功能的改善，并沒有實現(xiàn)通過對內(nèi)部免疫系統(tǒng)的改造，進而實現(xiàn)免疫功能的自主且長期的轉(zhuǎn)變。如果能夠“重啟”體內(nèi)免疫細胞的功能，使機體自發(fā)地抵御腫瘤細胞的侵蝕，或可為目前最 理想的免疫療法思路。

       將“筋疲力盡”或已經(jīng)免疫逃逸的現(xiàn)有免疫細胞（主要針對T細胞）進行徹底清除，迫使人體免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生不攜帶免疫記憶的全新T細胞，完成免疫功能的“重啟”。該類T細胞將分化成抗腫瘤能力更強的T細胞，逆轉(zhuǎn)免疫系統(tǒng)耗竭，使人體恢復到一個健康的狀態(tài)。

       根據(jù)這一開發(fā)思路，CAMPATH®（抗CD52單抗）、Thymoglobuline®(兔抗腺細胞球蛋白)T Guard（ADC藥物）等“先行者”已經(jīng)進行了相關(guān)探索。

       圖1 免疫重啟療法相關(guān)藥物介紹

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       2001年5月7日，美國初次批準CAMPATH®上市，后又在歐洲、加拿大、日本、韓國、中國臺灣、中國香港等國家和地區(qū)上市，被批準作為B細胞慢性淋巴細胞白血病（B-CLL）的注射治療藥物。2008年8月27日，賽諾菲安萬特研發(fā)的Thymoglobuline®獲批上市，目前已批準用于移植物抗宿主病、再生障礙性貧血、移植排斥反應的相關(guān)治療，以及預防移植排斥反應和移植物抗宿主病。根據(jù)藥智數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，2023年Thymoglobuline®在中國地區(qū)共銷售25.99萬劑，銷售額近6.2億元人民幣。T-Guard是Xenikos自Henogen處引進的一款ADC混合制劑，在2023年3月因安全性問題被迫終止在GvHD的III期臨床研究。

       雖然上述藥物均能夠發(fā)揮清除T細胞的功能，但清除方式均不具有特異性，且CAMPATH®和Thymoglobuline®清除效果不完全，T-Guard更是存在安全性問題。

       02

       多項適應癥齊開臨床試驗，

       VG712或為最 理想免疫療法

       由此可見，重啟免疫細胞的功能并非簡單地殺死T細胞就能夠?qū)崿F(xiàn)，真正“重啟”細胞免疫功能的藥物應該具備特異性高、親和力強、清除徹底、作用短暫且安全性高等特點。

       圖2 免疫細胞功能重啟藥物的條件

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       1994年，David Neville博士、HUAIZHONG HU(胡懷忠）博士開始針對CD3靶點的雙價毒素蛋白分子構(gòu)建和機理進行驗證，打通并簡化相關(guān)生產(chǎn)工藝，開創(chuàng)了免疫毒素領(lǐng)域的研究先河。2008年，David Neville博士、Yuan-Yi Liu博士和Jung-Hee Woo博士聯(lián)合創(chuàng)立了Angimmune公司，團隊聯(lián)合哈佛大學、路易斯維爾大學將該項研究推進到適應癥及安全性探索階段，相繼完成了有關(guān)器官移植、皮膚T細胞淋巴瘤、PD-1實體瘤聯(lián)合療法等方向的臨床前/臨床I期研究，并申請了相關(guān)發(fā)明專利。

       2014年取得FDA孤兒藥資格認定，2016年因其臨床顯著療效取得FDA快速審評資格。2023年2月，NIH批準成都維瑾柏鰲生物醫(yī)藥科技有限公司（以下簡稱：維瑾生物）下屬美國子公司、香港子公司獲得該管線的全球獨家商業(yè)開發(fā)權(quán)，現(xiàn)管線名為VG712。

       VG712是一種針對T細胞CD3位點的抗體結(jié)合域片段，與經(jīng)過改造的白喉毒素進行融合的二價融合蛋白，可以通過與T細胞特異性結(jié)合后進行內(nèi)吞，在胞內(nèi)釋放毒素殺死T細胞。發(fā)展至今，VG712已成為目前最有希望實現(xiàn)免疫細胞功能重啟的藥物。

       相關(guān)現(xiàn)有研究表示，VG712可在短時間內(nèi)徹底清除人體內(nèi)的T細胞，從而促使細胞免疫系統(tǒng)進行重啟，產(chǎn)生大量新T細胞，從此恢復正常的免疫功能。該方法能夠提高T細胞長期識別和攻擊腫瘤細胞的能力;誘導器官移植后的免疫耐受，提高器官的功能和生存期;特異性清除淋巴系統(tǒng)中的T細胞，最大 程度地提高CAR-T療法的治療效果和安全性，改善癌癥患者的結(jié)果；降低T細胞對自身器官的攻擊，改善T細胞介導的自身免疫性疾病的進展;以及清除艾滋病患者體內(nèi)的T細胞潛伏病毒庫，逆轉(zhuǎn)耐藥病人的病情等。

       根據(jù)公開臨床研究結(jié)果，美國開展的CTCL臨床I期研究已經(jīng)證實VG712能在4天內(nèi)快速有效清除病人體內(nèi)T細胞，14天內(nèi)T細胞恢復至治療前水平，且專門抗腫瘤的CD8記憶性T細胞比治療前增長20倍。并且，多例晚期的皮膚T細胞淋巴瘤病人已經(jīng)實現(xiàn)臨床治愈，讓VG712在機理和療效上獲得了雙重認可。動物試驗表明，VG712與已經(jīng)上市的T細胞清除藥物相比，不僅可以有效清除循環(huán)系統(tǒng)里面的T細胞，還可以有效清除器官里面的T細胞。

       根據(jù)維瑾生物對VG712的發(fā)展規(guī)劃，2024年將開展皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）在美國的確證性臨床研究，同時，也將準備啟動腎 器官移植后免疫耐受誘導的I期臨床研究、激素耐藥后GvHD的I期臨床研究、CAR-T治療前的清淋處理的I期臨床研究。在艾滋病、自身免疫疾病等領(lǐng)域的研究也正在尋找合作伙伴共同推進。

       03

       銷售額預計超700億美金，

       免疫治療迎來新希望

       VG712帶來細胞免疫功能重啟的新希望，開拓了免疫治療領(lǐng)域的新方向，將在抗腫瘤、誘導免疫耐受、器官移植、CAR-T治療前的清淋處理等方面取得重大突破。

       據(jù)藥智咨詢評估，目前進展最快的適應癥CTCL有望在上市后5年（2029年-2033年）在全球市場（美國、歐洲、中國、東南亞市場）累積實現(xiàn)5.39億美元的銷售。銷售額預計在2038年達峰，年銷售峰值2.68億美元，上市10年（2029年-2038年）可在全球市場累積創(chuàng)造16.79億美元的銷售。

       綜合現(xiàn)有臨床適應癥，根據(jù)rNPV估值法，VG712在計劃上市十年內(nèi)（2028年-2038年）全球市場銷售額約為739.33億美元。在CAR-T治療前的清淋處理、器官移植后免疫耐受誘導、激素耐藥后GvHD、自身免疫性疾病、艾滋病等領(lǐng)域，臨床需求明顯，且現(xiàn)有上市產(chǎn)品痛點較多，結(jié)合VG712創(chuàng)新的治療原理和優(yōu)秀的臨床表現(xiàn)，該管線均有望在上市當年便實現(xiàn)超過3億美元的市場銷售額。

       一種真正自主、長期發(fā)揮作用的免疫療法，VG712或?qū)㈤_辟腫瘤治療的第三條路線，成為免疫治療領(lǐng)域未來二三十年中必不可少的藥物。

       前有“司美格魯肽”這樣的千億級大單品，VG712是否會是下一個？