當(dāng)“研發(fā)黑洞”現(xiàn)曙光

       隨著全球老年化的加劇，越來(lái)越多家庭面臨一種“毀滅性疾病”——阿爾茨海默病（俗稱老年癡呆癥），哪怕你是總統(tǒng)，帶來(lái)的影響程度也是“毀滅”級(jí)的。

       據(jù)公開資料顯示，美國(guó)前總統(tǒng)里根在1994年被確診患上老年癡呆，剛開始他經(jīng)常鍛煉、散步、看書。但隨著病情的不斷加重，里根總統(tǒng)漸漸無(wú)法說(shuō)話、步行，不能自己吃飯，甚至認(rèn)不出自己的親人。

       20年前，沒(méi)有藥可以治愈阿爾茨海默病，20年后的今天，老年癡呆藥物進(jìn)展如何？

       01

       藥物研發(fā)屢敗屢戰(zhàn)

       老年癡呆的發(fā)病機(jī)制到目前為止仍不明確，國(guó)際巨頭藥物研發(fā)屢屢折戟，例如2002年，禮來(lái)的Solanezumab在輕度和中度老年癡呆患者中進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，其數(shù)據(jù)顯示，未能改善患者的記憶力及認(rèn)知功能，盡管禮來(lái)2013年重新嘗試Solanezumab，但仍以失敗告終。因此，老年癡呆的藥物研發(fā)又被稱為“研發(fā)黑洞”。

       目前，業(yè)內(nèi)認(rèn)可的機(jī)制包括β淀粉樣蛋白（Aβ）異常沉積、Tau蛋白磷酸化、膽堿能損傷等假說(shuō)，而Aβ的生成和清除失衡被普遍認(rèn)為與阿爾茨海默病進(jìn)展相關(guān)，也成為相關(guān)藥物研發(fā)的一大方向。

       與2002年禮來(lái)的失敗不同，同年，由德國(guó)梅爾茲茨和Forest Laboratories LLC公司開發(fā)的鹽酸美金剛，作為當(dāng)時(shí)唯一可用于治療中至重度老年癡呆藥物，一經(jīng)問(wèn)世，就擔(dān)當(dāng)起抗老年癡呆的重任，此后近20年間，再無(wú)新藥與其爭(zhēng)鋒（注：本文僅討論創(chuàng)新化藥和創(chuàng)新生物藥，不包含中藥）。

       直到2019年，中國(guó)創(chuàng)新藥甘露特納膠囊的成功上市，像一個(gè)沖鋒號(hào)，在這座沉寂已久的山上吹響。

       圖1 常見老年癡呆治療上市創(chuàng)新藥一覽

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       隨后每隔2年就有一款創(chuàng)新藥上市，且在治療老年癡呆的療效和安全性上不斷提高，比如，2023年上市的倫卡奈單抗（Lecanemab），成為歷史上首 個(gè)完全獲批用于老年癡呆治療的Aβ靶向藥物，能使早期老年癡呆患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩27%，這為老年癡呆的治療帶來(lái)了全新的研發(fā)思路。

       圖2 倫卡奈單抗的III期臨床試驗(yàn)CDR-SB分?jǐn)?shù)統(tǒng)計(jì)

       圖片來(lái)源：參考來(lái)源2

       02

       國(guó)內(nèi)沖鋒號(hào)已吹響

       近20年來(lái)，國(guó)內(nèi)老年癡呆藥物獲得突破性進(jìn)展，2款創(chuàng)新藥上市，30款產(chǎn)品處于研發(fā)階段、27家企業(yè)布局，處于NDA階段1個(gè)。其余37%的管線處于II期臨床（11個(gè)管線，8家企業(yè)），III期臨床4個(gè)（4家企業(yè)），I期臨床5個(gè)，IND階段7個(gè)，臨床前研究2個(gè)。

       在研管線進(jìn)展最快的，當(dāng)屬禮來(lái)的Aβ靶向創(chuàng)新藥“Donanemab”，根據(jù)公開資料顯示，其III期臨床實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)數(shù)據(jù)表明可將部分早期老年癡呆患者認(rèn)知下降延緩35%，比同樣的Aβ靶向藥倫卡奈單抗的27%往前推進(jìn)了8%，有望今年在中國(guó)獲批上市！

       國(guó)內(nèi)本土企業(yè)管線中進(jìn)展較快的，當(dāng)屬通化金馬的乙酰膽堿酯酶抑制劑：“琥珀八氫氨吖啶片”。據(jù)企業(yè)披露，琥珀八氫氨吖啶片臨床Ⅲ期的“試驗(yàn)達(dá)到主要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，與安慰劑組比較，結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.001”，引起市場(chǎng)的高度關(guān)注，通化金馬的股票也曾因此屢屢漲停，但沒(méi)有具體表述評(píng)定量表的分?jǐn)?shù)變化數(shù)據(jù)公示，通化金馬的“琥珀八氫氨吖啶片”能否在今年完成NDA申報(bào)、成功上市是老年癡呆領(lǐng)域時(shí)刻關(guān)注的重點(diǎn)事件。

       同樣處于臨床III期的由羅氏研發(fā)的岡特奈盧單抗（Gantenerumab，RG1450）屬于皮下給藥的抗β淀粉樣蛋白抗體療法，如最終獲批上市，岡特奈盧單抗將是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可皮下給藥的治療阿爾茨海默病抗體藥物，具有居家給藥潛力。但岡特奈盧單抗曾被兩次終止，這一次經(jīng)過(guò)改良的岡特奈盧單抗，是否能具有更好的療效和安全性，還留有懸念。

       隨著治療老年癡呆新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，“大熱的減肥神藥”司美格魯肽也加入老年癡呆的適應(yīng)癥研究行列，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床III期研究，其臨床研究結(jié)果值得期待。此外干細(xì)胞等創(chuàng)新診療阿爾茨海默癥也陸續(xù)開啟臨床研究。

       表1 中國(guó)老年癡呆藥物管線（部分）

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)企業(yè)版——藥品注冊(cè)與受理數(shù)據(jù)庫(kù)，藥智咨詢整理

       目前，除甘露特納外，國(guó)內(nèi)一線老年癡呆治療藥品均為仿制藥。從醫(yī)院端銷售數(shù)據(jù)來(lái)看，2020-2021年可能是受到疫情的影響，整體市場(chǎng)規(guī)模下滑。2022年市場(chǎng)逐漸回暖，2023年同比增長(zhǎng)36%，銷售規(guī)模達(dá)到歷史最高點(diǎn)，預(yù)計(jì)2024年市場(chǎng)規(guī)模將持續(xù)增長(zhǎng)。

       值得注意的是，中國(guó)加蘭他敏市場(chǎng)在2022-2023年迎來(lái)爆發(fā)式增長(zhǎng)，2023年同比增長(zhǎng)121%。其中，主要以氫溴酸加蘭他敏注射液為主導(dǎo)（占比91.65%）為主（氫溴酸加蘭他敏片、氫溴酸加蘭他敏分散片、氫溴酸加蘭他敏緩釋片），2023年同比增長(zhǎng)135%（注：阿度努單抗暫未在我國(guó)上市，侖卡奈單抗上市不久，暫無(wú)銷售數(shù)據(jù)）

       圖3 老年癡呆類主要治療藥品上市后醫(yī)院端銷售額統(tǒng)計(jì)

       注：按有效成分統(tǒng)計(jì)；單位：億元

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)企業(yè)版——醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)庫(kù)，藥智咨詢整理

       03

       核醫(yī)學(xué)賦能診斷

       目前，老年癡呆早期診斷和發(fā)現(xiàn)的需求市場(chǎng)巨大，國(guó)家在《“十四五“大型醫(yī)用設(shè)備配置規(guī)劃》中要求2025年P(guān)ET/CT達(dá)到三甲醫(yī)院全覆蓋，核醫(yī)學(xué)行業(yè)將迎來(lái)更快速的發(fā)展。在核醫(yī)學(xué)行業(yè)的賦能下，中國(guó)PET-CT配置量增加以及老年癡呆相關(guān)影像示蹤劑研發(fā)上市將驅(qū)動(dòng)國(guó)內(nèi)老年癡呆早期PET-CT診斷市場(chǎng)增長(zhǎng)。

       我國(guó)老年癡呆相關(guān)影像示蹤劑布局企業(yè)僅4家，先通醫(yī)藥和東誠(chéng)藥業(yè)以仿制藥為主，新旭生技和中國(guó)同輻射則從創(chuàng)新藥上補(bǔ)齊國(guó)內(nèi)缺口。

       表2 全球老年癡呆相關(guān)影像示蹤劑布局一覽

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       老年癡呆藥物投融資方面，全球范圍內(nèi)，近一年老年癡呆領(lǐng)域的醫(yī)藥交易發(fā)生9起，大部分均未披露交易金額，但僅從披露的一家來(lái)看，達(dá)到25.66億元人名幣，交易金額巨大。

       表3 近1年全球老年癡呆藥物領(lǐng)域交易（部分）

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       04

       小結(jié)

       老年癡呆創(chuàng)新藥仍是高景氣賽道，新方向例如Aβ靶向的Donanemab等有多個(gè)研發(fā)管線進(jìn)展順利，且在核醫(yī)學(xué)行業(yè)的賦能下，老年癡呆早期診斷也越精準(zhǔn)，相信治愈“毀滅性疾病”老年癡呆，不再遙不可及。