復(fù)宏漢霖「斯魯利單抗」國際多中心III期臨床成果發(fā)布

       4月10日，復(fù)宏漢霖官微發(fā)布，其首 個創(chuàng)新型單抗H藥漢斯?fàn)?reg;（斯魯利單抗）一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的國際多中心III期臨床試驗ASTRUM-005的探索性生物標(biāo)志物分析數(shù)據(jù)在2024年美國癌癥協(xié)會年會（AACR 2024）上以壁報形式展示，該研究的主要研究者為吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授。

       H 藥為復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的重組人源化抗PD-1單抗注射液，也是全球首 個且目前唯一獲批一線治療小細胞肺癌的抗PD-1單抗，已在中國和印尼獲批上市，成為首 個在東南亞國家成功獲批上市的國產(chǎn)抗PD-1單抗。自2022年3月首次獲批以來，H藥已累計批準用于治療微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）實體瘤、鱗狀非小細胞肺癌、ES-SCLC和食管鱗狀細胞癌4項適應(yīng)癥，惠及患者超過6萬人。

       此外，H藥聯(lián)合化療一線治療非鱗狀非小細胞肺癌（nsNSCLC）和一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的上市申請也分別獲得中國NMPA和歐盟EMA受理，同時，復(fù)宏漢霖于泰國、新加坡、馬來西亞等國家遞交了H藥的上市許可申請，進一步推動H藥在東南亞地區(qū)的上市進程。復(fù)宏漢霖亦穩(wěn)步推進H藥對比一線標(biāo)準治療阿替利珠單抗用于治療ES-SCLC的頭對頭美國橋接試驗，計劃于2024年在美國遞交上市許可申請（BLA)。

       其中，H藥ES-SCLC適應(yīng)癥的獲批主要基于一項關(guān)鍵性臨床研究ASTRUM-005（NCT04063163）。該研究為一項隨機、雙盲、國際多中心的III期臨床試驗，旨在研究斯魯利單抗對比安慰劑分別聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的療效和安全性。該研究結(jié)果于2022年ASCO年會上由程穎教授首次報告，并于2022年9月登頂全球四大頂級醫(yī)學(xué)期刊之一的《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA），隨后，其數(shù)據(jù)更新于2022年歐洲腫瘤學(xué)會亞洲分會（ESMO Asia）年會上發(fā)布。

       ASTRUM-005研究結(jié)果表明，該研究中患者的PD-L1腫瘤陽性比例評分TPS≥1%與其能否從H藥 斯魯利單抗聯(lián)合化療中獲益無直接關(guān)聯(lián)。為進一步探究該研究中能夠從H藥獲益的ES-SCLC患者的生物學(xué)特征，復(fù)宏漢霖進行了探索性生物標(biāo)志物分析，回顧性地評估了H藥的療效與蛋白組特征、基因突變及血液學(xué)指標(biāo)間的關(guān)系。

       以下為此次大會公布的數(shù)據(jù)詳情：

       1. 論文題目：

       Exploratory biomarker analysis of phase 3 ASTRUM-005 study: Serplulimab versus placebo plus chemotherapy for extensive-stage small cell lung cancer

       國際多中心III期臨床試驗ASTRUM-005的探索性生物標(biāo)志物分析：斯魯利單抗聯(lián)合化療對比安慰劑用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）一線治療

       2. 試驗設(shè)計：

       ASTRUM-005研究的生物標(biāo)志物分析

       人群主要納入標(biāo)準包括：

       ①≥18周歲

       ②經(jīng)組織學(xué)/細胞學(xué)確診的ES-SCLC患者

       ③之前沒有接受過系統(tǒng)性治療，

       ④至少有一個可測量的病灶

       ⑤ECOG 活動狀態(tài)（PS）評分為0或1分。

       患者按照2:1的比例隨機分配至實驗組和對照組，兩組治療方案分別為斯魯利單抗或安慰劑（4.5mg/kg，D1）+ 卡鉑（AUC 5，D1）+ 依托泊苷（100 mg/m2，D1-3），靜脈輸注，每 3 周一次，最多4個治療周期，序貫斯魯利單抗（4.5 mg/kg，D1，3周1次）維持治療，直至疾病進展或不可耐受的毒性。

       圖片來源：復(fù)宏漢霖企業(yè)官微

       本研究對患者的蛋白組學(xué)、基因組學(xué)以及血液學(xué)指標(biāo)與治療療效之間的相關(guān)性進行了分析。蛋白組學(xué)和基因組學(xué)檢測在中心實驗室進行，分別采集患者的血清樣本，通過 Olink® Explore 3072 平臺進行蛋白組學(xué)檢測，采集腫瘤組織樣本提取DNA經(jīng) Med1CDxTM panel進行高通量測序分析基因突變。血液學(xué)檢測在研究中心進行，納入分析的指標(biāo)包括中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）和乳酸脫氫酶（LDH）水平等。

       統(tǒng)計分析

       客觀緩解率（ORR）采用 Clopper-Pearson 法計算出95% 置信區(qū)間（CI），并用Cochran-Mantel-Haenszel 法計算OR值及其 95%置信區(qū)間（CI）。無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的中位值采用Kaplan-Meier法計算得出，n為每個亞組類別的患者人數(shù)。風(fēng)險比及其95%置信區(qū)間采用未分層Cox 比例風(fēng)險模型計算，并列值采用Efron 方法處理。

       對于血清蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)，首先采用t檢驗法確定治療組中疾病緩解者（包括完全緩解和部分緩解）和未緩解者（包括疾病穩(wěn)定和疾病進展）的差異表達蛋白（differential expression protein, DEP），然后進一步通過廣義線性模型確認預(yù)測性/預(yù)后生物標(biāo)志物，并進5倍交叉驗證。

       對于血液學(xué)指標(biāo)，采用 X-tile法確定每個生物標(biāo)志物對應(yīng)的最 佳臨界值[1]。并進一步采用多變量 Cox 回歸模型確定獨立的生物標(biāo)志物。

       臨床療效數(shù)據(jù)截止時間為2022年6月13日。

       3. 試驗結(jié)果：

       血清蛋白組

       蛋白組分析結(jié)果收集自168名患者，其中斯魯利單抗給藥組128人，安慰劑組40人。通過對斯魯利單抗給藥組中緩解者和未緩解者的蛋白組圖譜進行比較，確定了181個DEP。為了進一步篩選生物標(biāo)志物蛋白，研究者將患者分為訓(xùn)練集（斯魯利單抗給藥組80人）和驗證集（斯魯利單抗給藥組48人，安慰劑組40人）。并用廣義線性模型選擇和 5 倍驗證，篩選出一組基于15個蛋白表達的分子標(biāo)簽（15-蛋白標(biāo)簽）（表1），能夠最大化預(yù)測斯魯利單抗給藥組中的緩解者和未緩解者。

       圖片來源：復(fù)宏漢霖企業(yè)官微

       根據(jù)15-蛋白標(biāo)簽建立的預(yù)測模型在訓(xùn)練集上的AUC為0.982，在驗證集上斯魯利單抗給藥組和安慰劑組的AUC分別為0.918和0.545。在15-蛋白標(biāo)簽的驗證集中，綜合評分較高的患者使用斯魯利單抗聯(lián)合化療相比于化療單藥，在PFS和OS方面獲益更為顯著（表2＆圖2）。

       圖片來源：復(fù)宏漢霖企業(yè)官微

       基因組突變

       共有 305 例患者基因突變數(shù)據(jù)，排除 3 例異常值后，有 302 例患者的數(shù)據(jù)被納入分析。研究發(fā)現(xiàn)，RB1基因或NOTCH通路突變的患者相比較于沒有對應(yīng)突變的患者，對斯魯利單抗聯(lián)合化療的應(yīng)答率更高（表3），RB1基因突變的患者接受斯魯利單抗聯(lián)合化療能獲得更長的PFS和OS（圖3）。

       圖片來源：復(fù)宏漢霖企業(yè)官微

       血液學(xué)參數(shù)

       585名患者中，583名患者NLR 和 PLR檢測結(jié)果有效，582名患者LDH檢測結(jié)果有效。數(shù)據(jù)分析表明，無論治療方式如何，較高的基線NLR、PLR、和 LDH水平都和較短的PFS和OS相關(guān)（圖4），提示它們是小細胞肺癌的預(yù)后性生物標(biāo)志物，和患者的不良預(yù)后相關(guān)。

       圖片來源：復(fù)宏漢霖企業(yè)官微

       在單變量Cox回歸模型中，NLR、PLR和 LDH水平均和小細胞肺癌的治療結(jié)局相關(guān)，多變量 Cox 回歸模型顯示，僅基線 NLR 和 LDH 水平是獨立的預(yù)后性生物標(biāo)志物（表4）。

       圖片來源：復(fù)宏漢霖企業(yè)官微

       4. 結(jié)論：

       目前，已有數(shù)個ES-SCLC免疫聯(lián)合化療的研究藥物獲批，但尚無明確的預(yù)測性生物標(biāo)志物，找到ES-SCLC患者對免疫聯(lián)合化療的生物標(biāo)志物對于了解小細胞肺癌患者對免疫治療的優(yōu)勢人群的生物學(xué)特征，從而進一步改善小細胞肺癌患者的生存十分重要。

       研究結(jié)果表明，上述15-蛋白分子標(biāo)簽可作為預(yù)測性生物標(biāo)志物，提示患者接受斯魯利單抗聯(lián)合化療的治療效果。在基因突變層面，我們發(fā)現(xiàn)RB1基因突變或NOTCH通路突變患者可能從斯魯利單抗聯(lián)合化療中獲得更高的獲益，由于樣本量有限，以上結(jié)果還需臨床研究的進一步驗證。此外，和既往研究結(jié)果相似，我們發(fā)現(xiàn)NLR和LDH是ES-SCLC患者的獨立的預(yù)后生物標(biāo)志物，基線NLR或LDH水平高的患者的預(yù)后更差，有待進一步臨床研究的探索。