國(guó)產(chǎn)ADC亮劍 2024 AACR

       2024年4月5日-10日，第115屆美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)在美國(guó)圣地亞哥舉行，作為全球癌癥新藥研發(fā)的風(fēng)向標(biāo)，AACR年會(huì)匯集了眾多腫瘤領(lǐng)域的前沿研究成果。

       中國(guó)藥企憑借自身研發(fā)實(shí)力成為了此次大會(huì)的重要參與者，在細(xì)分領(lǐng)域ADC新藥中，中國(guó)藥企幾乎占到ADC報(bào)告的半數(shù)以上。據(jù)AACR官方網(wǎng)站公布的會(huì)議日程，將有58條國(guó)產(chǎn)ADC在研管線(xiàn)亮相，其中有大量新靶點(diǎn)ADC以及近期備受矚目的雙抗ADC。

       從企業(yè)報(bào)告數(shù)量來(lái)看，多禧生物、百奧賽圖和恒瑞醫(yī)藥包攬前三。從靶點(diǎn)數(shù)量來(lái)看，EGFR、TROP2和HER2位列前三。

       圖：中國(guó)企業(yè)ADC管線(xiàn)報(bào)告數(shù)量

       數(shù)據(jù)來(lái)源：根據(jù)華創(chuàng)證券、AACR官網(wǎng)整理

       值得關(guān)注的是，本次AACR會(huì)議上，國(guó)內(nèi)企業(yè)披露雙抗ADC的意愿更加強(qiáng)烈；據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，約有5家國(guó)內(nèi)企業(yè)披露10款雙抗ADC產(chǎn)品，涵蓋靶點(diǎn)包括TROP2、EGFR、HER3、cMet、PTK-7、B7-H3、MUC1、5T4等。

       表：2024 AACR 國(guó)內(nèi)企業(yè)部分ADC報(bào)告管線(xiàn)

       數(shù)據(jù)來(lái)源：根據(jù)華創(chuàng)證券、各企業(yè)官網(wǎng)整理

       科倫博泰：TROP2 ADC賽道潛力股

       在此次AACR大會(huì)上，科倫博泰公布了核心產(chǎn)品TROP2 ADC蘆康沙妥珠單抗( SKB264/MK-2870 )兩項(xiàng)研究結(jié)果。其中一項(xiàng)為SKB264用于既往接受過(guò)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的2期研究的最新療效和安全性結(jié)果，另一項(xiàng)為用于治療既往接受過(guò)治療的晚期胃癌或胃食管交界部(GEJ)癌癥患者的2期研究的初步療效和安全性結(jié)果。

       SKB264是由科倫博泰ADC研發(fā)平臺(tái)—OptiDC研發(fā)的具有代表性的靶向TROP2的創(chuàng)新ADC，由具有高親和力和靶向性的人源化抗TROP2單抗，通過(guò)穩(wěn)定性經(jīng)過(guò)優(yōu)化的CL2A連接子與自研毒素小分子T030（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑）結(jié)合而成，藥物抗體比（DAR）平均高達(dá)7.4。

       2022年5月，科倫博泰授予默沙東在大中華區(qū)以外的所有地區(qū)開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化SKB264 （MK-2870）的獨(dú)家權(quán)利。2024年2月，該項(xiàng)合作觸發(fā)相關(guān)臨床里程碑付款，總金額為7500萬(wàn)美元。

       Trop2靶點(diǎn)的過(guò)表達(dá)在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，其高表達(dá)被發(fā)現(xiàn)與更具侵襲性的疾病和預(yù)后不良相關(guān)。這些特點(diǎn)使得Trop2成為抗癌藥物開(kāi)發(fā)的潛力靶點(diǎn)之一。

       已公布的前期研究數(shù)據(jù)表明，SKB264 治療晚期三陰性乳腺癌、晚期 HR+HER2- 乳腺癌和TKI 治療失敗的 EGFR 突變的 NSCLC，在 ADC 藥物中具有“Best-in-Class”潛質(zhì)；在胃癌晚期陽(yáng)性動(dòng)物模型中已展現(xiàn)出較好的安全性以及有效性。

       綜合來(lái)看，SKB264在多種腫瘤適應(yīng)癥中具有廣泛應(yīng)用的潛力。SKB264單藥用于2線(xiàn)及以上局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的新藥上市申請(qǐng)正在受理，有望成為第一個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)TROP2 ADC藥物。

       此外，默沙東方面也有兩篇SKB264摘要內(nèi)容公布，分別是針對(duì)既往治療失敗的EGFR突變或其他基因突變的非小細(xì)胞肺癌、和SKB264聯(lián)合Keytruda一線(xiàn)治療PD-L1高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌的三期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)。

       信達(dá)生物：?jiǎn)慰闺p抗ADC兩手抓

       信達(dá)生物此次在大會(huì)上公布了旗下一系列腫瘤管線(xiàn)的多項(xiàng)最新臨床前數(shù)據(jù)，其中包括IBI3001和IBI343兩款A(yù)DC項(xiàng)目，并入選重磅研究（Late-Breaking Research）。

       IBI3001是一款潛在全球首 創(chuàng) 針對(duì)B7-H3和EGFR的雙特異性ADC，采用經(jīng)臨床驗(yàn)證的SYNtecanE?定點(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)。

       IBI3001具有多重抗腫瘤的機(jī)制：（1）增強(qiáng)的EGFR信號(hào)阻斷；（2）EGFR與B7-H3介導(dǎo)的藥物內(nèi)吞與細(xì)胞殺傷；（3）強(qiáng)效的ADC旁觀(guān)效應(yīng)。經(jīng)過(guò)優(yōu)化的B7-H3臂不但加強(qiáng)了EGFR信號(hào)阻斷的效果，同時(shí)也降低了EGFR靶點(diǎn)的毒性。

       IBI3001在多個(gè)實(shí)體瘤的體內(nèi)外模型中都顯示強(qiáng)效的腫瘤殺傷效果，且有高耐受性，治療窗口高達(dá)40倍。

       IBI343是一款具有全球首 創(chuàng) 潛力的靶向Claudin 18.2的ADC分子，基于Synaffix的GlycoConnect?實(shí)現(xiàn)了對(duì)細(xì)胞毒素Exatecan的糖基定點(diǎn)偶聯(lián)。

       IBI343在多種不同表達(dá)量的腫瘤細(xì)胞系上展現(xiàn)了良好的Claudin 18.2特異性的體外殺傷活性，并在多種人源腫瘤異種移植小鼠模型上展現(xiàn)了良好的腫瘤抑制活性。基于糖基的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)顯著增強(qiáng)了整個(gè)ADC的穩(wěn)定性。IBI343在恒河猴的GLP毒理實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)了良好的安全性，并在高至30 mg/kg的劑量下耐受性良好。

       目前，Claudin18.2 ADC 主要開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥為二三線(xiàn)胃癌，現(xiàn)有療法療效有限。中國(guó)有2款進(jìn)入注冊(cè)三期，除IBI343外，還有康諾亞/阿斯利康合作開(kāi)發(fā)的CMG901。

       2024年2月，信達(dá)生物在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站注冊(cè)了IBI343治療Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性胃癌的三期臨床試驗(yàn)，是全球首 款進(jìn)入三期臨床階段的Claudin18.2 ADC新藥。

       2024年3月7日，阿斯利康在藥品臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)網(wǎng)站上注冊(cè)了CMG901二線(xiàn)或二線(xiàn)以上治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的三期臨床試驗(yàn)。

       映恩生物：充分發(fā)揮平臺(tái)優(yōu)勢(shì)

       此次大會(huì)，映恩生物公布了基于其自主研發(fā)的抗腫瘤ADC平臺(tái)DITAC開(kāi)發(fā)的DB-1310、DB-1311創(chuàng)新項(xiàng)目的研究成果。

       DB-1310是一款靶向HER3的ADC產(chǎn)品。其在臨床前研究中表現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤抑制效果和安全性。并且在與EGFR小分子抑制劑聯(lián)合使用中表現(xiàn)出優(yōu)秀的協(xié)同抑制腫瘤效果。作為新一代的ADC分子，其將有可能成為廣大癌癥患者的新治療選擇。

       DB-1310目前處于一項(xiàng)在晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤受試者中評(píng)估安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性的I/IIa期、多中心、開(kāi)放性、非隨機(jī)首次人體研究階段。

       DB-1311是映恩生物靶向B7H3的第三代ADC產(chǎn)品，也是基于DITAC平臺(tái)開(kāi)發(fā)，在多種腫瘤模型中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，并且在臨床前安全評(píng)估中展現(xiàn)出良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。

       DB-1311在未來(lái)臨床應(yīng)用中具有潛在的廣闊治療窗口。映恩生物目前正在開(kāi)展一項(xiàng)評(píng)估DB-1311在晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性的I/IIa期、多中心、開(kāi)放性、首次人體研究。

       百奧賽圖：雙抗ADC數(shù)量王 者

       百奧賽圖基于共用輕鏈全人抗體小鼠RenLite的雙抗ADC平臺(tái)和“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃，產(chǎn)生了針對(duì)眾多靶點(diǎn)的、豐富且適合用于雙抗ADC藥物開(kāi)發(fā)需求的抗體分子庫(kù)，以規(guī)?；_(kāi)發(fā)雙抗ADC藥物分子。

       作為此次大會(huì)展出最多數(shù)量雙抗ADC的企業(yè)，百奧賽圖披露BCG033（靶向PTK7/TROP2）、BCG022（靶向HER3/MET）、BCG017（靶向PTK7/EGFR）、BCG019（靶向EGFR/HER3）、BCG016（靶向5T4/Muc1）等5款藥物的最新研究數(shù)據(jù)。

       臨床前數(shù)據(jù)表明，BCG033在TNBC CDX和BC PDX模型中均顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性；有望治療PTK7/TROP2共表達(dá)的多種實(shí)體瘤。

       BCG022是針對(duì)HER3以及MET的雙抗ADC藥物，目前正在使用多種PDX模型對(duì)其藥物療效進(jìn)行篩選驗(yàn)證。BCG022可以結(jié)合多種HER3/MET共表達(dá)的癌細(xì)胞系，包括NSCLC、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌；在PDX模型中，與基準(zhǔn)和親本ADC相比，BCG022在體內(nèi)表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

       相較于傳統(tǒng)ADC，全球布局雙抗ADC的企業(yè)并不多，國(guó)外有Zymeworks、Sutro Biopharma、Merck KGaA和再生元等；國(guó)內(nèi)除百奧賽圖外，康寧杰瑞、百利藥業(yè)等也有涉獵。

       與百奧賽圖布局雙抗ADC的路線(xiàn)不同，康寧杰瑞采取了雙表位技術(shù)路線(xiàn)?？祵幗苋鹄锰嵌c(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)自主研發(fā)了靶向HER2雙表位的新型ADC，即JSKN003，其劑量遞增期（Ia）研究數(shù)據(jù)也將在此次大會(huì)上公布。

       JSKN003結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的HER2，通過(guò)HER2介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞釋放拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床前研究顯示，JSKN003較同類(lèi)藥物具有更好的血清穩(wěn)定性、更強(qiáng)的旁觀(guān)者殺傷效應(yīng)和同等的腫瘤殺傷活性，有效地?cái)U(kuò)大了治療窗。目前JSKN003正在澳大利亞和中國(guó)開(kāi)展多項(xiàng)臨床研究，針對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌適應(yīng)癥已在國(guó)內(nèi)進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。

       目前沒(méi)有上市的雙抗ADC，整體來(lái)看，進(jìn)度最快的為Zymeworks 公司的Zanidatamab（ZW25），目前處于臨床III期階段。

       小 結(jié)

       ADC賽道引擎轟鳴，全球藥企爭(zhēng)相入局，已形成內(nèi)卷定局。結(jié)合了雙抗和ADC優(yōu)勢(shì)的雙抗ADC，或許是ADC未來(lái)重要的破局方向之一。