司美格魯肽的「后浪們」

       當(dāng)Semaglutide與tirzepatide在肥胖癥領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)如火如荼之時(shí)，后浪們的較量已經(jīng)箭在弦上、一觸即發(fā)，針對(duì)BIC（Best-in-class，同類最 佳）的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)拉開(kāi)序幕。

       01

       12周減重13.1%，

       BIC潛力巨大

       首先聲稱有望成為BIC的候選藥是諾和諾德的每日口服制劑amycretin，諾和諾德的首席執(zhí)行官Lars Fruergaard J?rgensen最近表示，amycretin可能成為治療肥胖癥的BIC。

       Amycretin是GLP-1和胰淀素雙受體共激動(dòng)劑（圖1），目前處在I期階段，并取得了12周減重13.1%的成績(jī)，遠(yuǎn)超Wegovy同期6%的表現(xiàn)。

       圖1 Amycretin的減肥作用機(jī)制

       圖片來(lái)源：Novo Nordisk

       目前尚不清楚amycretin的分子結(jié)構(gòu)，但從其使用滲透增強(qiáng)劑SNAC的技術(shù)特征來(lái)看，其分子應(yīng)該是多肽模態(tài)。諾和諾德表示，amycretin將于今年下半年進(jìn)入II期研究，預(yù)計(jì)2026年初獲得結(jié)果，期待2030年前將其推向市場(chǎng)。

       與諾和諾德發(fā)布amycretin I期結(jié)果幾乎同時(shí)，Viking Therapeutics也公布了I期減肥候選藥資產(chǎn)VK2735口服制劑的臨床結(jié)果。VK2735在一項(xiàng)非常小型的試驗(yàn)中，接受最高劑量水平的患者在28天后體重減輕了5.3%，多達(dá)57%的患者體重減輕了至少5%。在治療13周后，VK2735可使體重平均減輕13.1%，這個(gè)成績(jī)已經(jīng)超越了同為GLP-1/GIP雙受體共激動(dòng)劑的tirzepatide的同期表現(xiàn)。Leerink Partners分析師在其研究報(bào)告中表示，結(jié)果支持VK2735具備BIC的潛力。

       Amycretin和VK2735都成為了潛在的BIC，但這在邏輯上并不矛盾，在BIC沒(méi)有正式加冕之前，在研藥物都具有成為BIC的潛力。

       但這里的BIC，可能并非狹義上的概念。狹義上的BIC中的“同類”指定通常需要針對(duì)相同的靶標(biāo)，而Amycretin是GLP-1和胰淀素雙受體共激動(dòng)劑，VK2357則是GLP-1和GIP雙受體受體激動(dòng)劑，所以從嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)這兩種藥物并非標(biāo)準(zhǔn)的“同類”，Amycretin自成一類，而VK2357和tirzepatide屬于“同類”。

       BIC藥物是指在既定作用機(jī)制內(nèi)被認(rèn)為優(yōu)于首 創(chuàng)藥物（FIC，first-in-class）和同類藥物的后續(xù)藥物（next-in-class）。與它們相比，BIC可提供更優(yōu)的療效、安全性、患者依從性或降低治療成本。這些優(yōu)勢(shì)可以使BIC藥物成為其治療領(lǐng)域的首選療法。

       02

       FIC與BIC的商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)

       FIC是制藥公司追求的目標(biāo)，但如果在追逐FIC的競(jìng)賽中失利，仍然可以通過(guò)成為BIC實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。

       一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，排名前十的制藥巨頭，他們開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)中，有68%存在著至少5項(xiàng)資產(chǎn)的競(jìng)爭(zhēng)。例如至少有50幾項(xiàng)涉及PD(L)1的資產(chǎn)開(kāi)發(fā)正在進(jìn)行之中，因此BIC的競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。

       FIC和BIC究竟誰(shuí)更能取得商業(yè)成功？這不能一概而論。

       在一項(xiàng)專項(xiàng)研究中，研究人員評(píng)估了2010年之后推出的29類具有新機(jī)制的藥物，總共包括104個(gè)產(chǎn)品。研究人員對(duì)每種產(chǎn)品的3個(gè)指標(biāo)：上市順序、治療優(yōu)勢(shì)（按照療效、安全性和遞送打分，1最差，3最好）以及商業(yè)成功（預(yù)測(cè)到2028年的全球銷售額）進(jìn)行了排序，從中分析FIC和BIC的商業(yè)表現(xiàn)。

       圖2 上市順序和療效與銷售額的關(guān)聯(lián)

       銷售額以FIC/BIC藥物標(biāo)準(zhǔn)化（左上角，100%）

       圖片來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery

       分析結(jié)果表明，首先推出的具有新機(jī)制產(chǎn)品往往表現(xiàn)更好。第二批上市的BIC的銷售額，只有那些即是FIC，又是BIC的產(chǎn)品的38%。相比之下，療效中等的FIC的銷售額是那些同為FIC和BIC產(chǎn)品的82%，但卻是第二批上市的BIC藥物的兩倍多。即便是那些相對(duì)療效最差的FIC，也能獲得同為FIC和BIC產(chǎn)品54%的銷售。這一結(jié)果似乎說(shuō)明了FIC與商業(yè)成功之間的關(guān)聯(lián)。

       圖3 產(chǎn)品銷售額與療效/上市順序關(guān)系的市場(chǎng)細(xì)分圖

       （a）腫瘤學(xué)產(chǎn)品，（b）非腫瘤學(xué)產(chǎn)品，（c）具有多種適應(yīng)癥的產(chǎn)品

       圖片來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery

       從適應(yīng)癥的角度細(xì)分，腫瘤學(xué)產(chǎn)品似乎更青睞FIC。研究發(fā)現(xiàn)（圖3a），F(xiàn)IC腫瘤學(xué)產(chǎn)品只要具有中等的療效，就能獲得相對(duì)于next-in-class產(chǎn)品顯著的優(yōu)勢(shì)。

       相比之下，腫瘤學(xué)之外的市場(chǎng)對(duì)于后來(lái)者更加友善（圖3b），尤其是患者有可能“橫條”的適應(yīng)癥領(lǐng)域，例如偏頭痛、牛皮癬和其他炎癥類疾病。在這些領(lǐng)域，產(chǎn)品形成明顯差異化的可能性相對(duì)較小，進(jìn)入市場(chǎng)的第一款產(chǎn)品不太可能占據(jù)絕 對(duì)的統(tǒng)治地位。對(duì)于這種特征的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，開(kāi)發(fā)商需要考慮除功效和上市時(shí)間之外的其他潛在的差異化因素，包括促銷策略或獲取優(yōu)勢(shì)準(zhǔn)入的方法。

       在涵蓋多種適應(yīng)癥的藥物類別中，F(xiàn)IC/BIC的優(yōu)勢(shì)非常明顯，部分原因在于它們能更快地?cái)U(kuò)展適應(yīng)癥范圍（圖3c）。BIC但第二位上市的產(chǎn)品的銷售額只有FIC/BIC的20%。

       03

       后來(lái)者的策略

       后來(lái)者在上市時(shí)間上已經(jīng)喪失了先機(jī)，但它們?nèi)匀豢赡苋〉蔑@著的商業(yè)成功。

       盡快緊隨FIC的腳步推出BIC，或者加大BIC的療效優(yōu)勢(shì)。大多數(shù)在FIC推出后2年內(nèi)上市的BIC能獲得至少與FIC相當(dāng)?shù)纳虡I(yè)表現(xiàn)。如果BIC的優(yōu)勢(shì)更明顯，它們則有望超越FIC的銷售額。

       開(kāi)發(fā)更有價(jià)值的適應(yīng)癥來(lái)擴(kuò)大潛在市場(chǎng)。例如第三個(gè)上市的SGLT2抑制劑empagliflozin，即使在沒(méi)有2型糖尿病的患者中也能降低心衰的風(fēng)險(xiǎn)。

       使用具有更好表現(xiàn)的新模態(tài)藥物：例如CAR-T療法brexucabtagene autoleucel能夠取代雙特異性抗體blinatumomab，用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病。

       市場(chǎng)后來(lái)者還可以通過(guò)創(chuàng)新的市場(chǎng)準(zhǔn)入策略，或者通過(guò)更方便的給藥方式來(lái)促進(jìn)競(jìng)爭(zhēng)。

       回到諾和諾德和Viking的減肥藥潛在BIC，它們?cè)谂R床數(shù)據(jù)上已經(jīng)表現(xiàn)出了超越前輩tirzepatide和semaglutide的減重率。更為重要的是，這兩款減肥候選藥都是通過(guò)口服遞送的方式給藥。盡管距離這些藥物上市還需時(shí)間，但面對(duì)肥胖癥這個(gè)龐大的市場(chǎng)（有分析師預(yù)測(cè)其規(guī)模能夠達(dá)到每年800-1000億美元的規(guī)模），這些潛在的BIC有可能會(huì)對(duì)市場(chǎng)產(chǎn)生顯著的影響。