MNC巨資追逐核藥創(chuàng)新，國內(nèi)企業(yè)加速搶灘

       PART.

       01

       核藥市場

       前景廣闊

       放射 性藥物又稱核藥，指含有放射 性核素、用于醫(yī)學(xué)診斷和治療的一類特殊制劑，根據(jù)放射 性藥物臨床用途，可以分為診斷類放射 性藥物和治療類放射 性藥物。隨著時(shí)代以及技術(shù)的發(fā)展，放射 性核素偶聯(lián)藥物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）的在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)了充滿前景的治療潛力，成為核藥的研發(fā)熱點(diǎn)。

       RDC是由靶向配體如靶向特異性抗原的抗體、抗體片段、小分子，多肽，與放射 性核素通過連接子偶聯(lián)而成的一類創(chuàng)新性藥物。利用抗體、抗體片段、小分子或多肽介導(dǎo)特異性靶向作用，將放射 性核素遞送至靶標(biāo)位置，從而將放射 性同位素產(chǎn)生的放射線集中作用于腫瘤部位，破壞癌細(xì)胞DNA的單鏈或雙鏈，使細(xì)胞停止生長，從而消滅癌細(xì)胞。在高效精準(zhǔn)治療的同時(shí)降低對(duì)其他組織造成的損傷。通過使用不同的核素，可以發(fā)揮診斷或治療作用。對(duì)于腫瘤晚期患者，尤其是存在多處轉(zhuǎn)移的患者，RDC藥物提供了新的治療選擇。

       近年來放射 性藥物正在朝著診療一體化的方向進(jìn)展，即診斷性放射 性藥物分子影像能夠顯示病灶，病灶也能夠靶向攝取標(biāo)記的治療性放射 性藥物，通過核素內(nèi)照射治療已發(fā)現(xiàn)的病灶，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診斷與治療。

       中信建投表示，全球核藥市場將迎來高速成長，根據(jù)《財(cái)富洞察》，預(yù)計(jì)全球核藥市場將由2023年的84億美金提升至2030年的294億美金，年復(fù)合增長率達(dá)到20%，而在2019-2023年的市場年復(fù)合增長率僅為11%。整體核藥市場的高速成長將帶來機(jī)會(huì)。

       PART.

       02

       MNC重金收購，

       市場融資近十億美元

       2024年3月19日，阿斯利康宣布與Fusion Pharmaceuticals達(dá)成最終協(xié)議，將以每股21美元的價(jià)格收購Fusion所有流通股，該價(jià)格較3月18日收盤價(jià)10.64美元溢價(jià)了97%，交易結(jié)束時(shí)阿斯利康還將支付每股3美元的特定里程碑金額，預(yù)計(jì)總交易金額約24億美元。

       這次收購使得阿斯利康獲得包括處于臨床階段、基于同位素錒（actinium）、靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的放射偶聯(lián)藥物，以及其他放射偶聯(lián)藥物管線與Fusion的研發(fā)與生產(chǎn)設(shè)施。其中包括Fusion最 先進(jìn)的項(xiàng)目FPI-2265，這是一種潛在的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的新療法，目前正處于II期試驗(yàn)中。

       此次收購只是核藥賽道火爆發(fā)展的一個(gè)縮影，在2023年12月16日，百時(shí)美施貴寶和RayzeBio共同宣布，雙方已達(dá)成最終合并協(xié)議，百時(shí)美施貴寶將以每股62.50美元的現(xiàn)金收購RayzeBio，總股本價(jià)值約為41億美元，扣除估計(jì)獲得的RayzeBio賬上的5億美元現(xiàn)金后約36億美元。

       此外，去年10月，禮來宣布與核藥公司POINT Biopharma達(dá)成協(xié)議，以每股12.50美元、溢價(jià)68%的價(jià)格收購后者。通過此次交易，禮來獲得多款RDC和POINT的下一代放射 性配體療法技術(shù)平臺(tái)和相應(yīng)的核藥供應(yīng)鏈。

       而諾華作為最早布局RDC企業(yè)之一，早在2017和2018年以60億美元收購Advanced Accelerator Applications (AAA)及Endocyte，獲得獲得Lutathera及Pluvicto兩款重磅RDC管線。Pluvicto用于治療前列腺特異性膜抗原(PSMA)陽性轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，已于2022年3月23日獲FDA批準(zhǔn)上市，2023年銷售額已達(dá)到9.8億美元，同比增長261%，正是這亮眼的市場表現(xiàn)才吸引了更多MNC的加入。

       放射 性藥物的投融資熱潮持續(xù)上升，2023年一級(jí)市場融資事件數(shù)量已占據(jù)全創(chuàng)新藥賽道的2.2％，而近五年（2019-2023）核藥賽道同創(chuàng)新藥全賽道的占比年均增長率達(dá)26.9％。2023年以來，全球放射 性藥物一級(jí)市場融資事件總額達(dá)到9.8億美元，較2022年增長42.9％，其中早期至A輪融資輪次所占比重較大。放射 性藥物領(lǐng)域并購金額往往較大，通過并購一方面可以補(bǔ)充同時(shí)豐富產(chǎn)品線，另一方面也可以重新對(duì)研發(fā)、生產(chǎn)與銷售的業(yè)務(wù)鏈進(jìn)行組合。

       圖1.放射 性藥物領(lǐng)域大規(guī)模并購事件（圖片來源：沙利文咨詢）

       PART.

       03

       不受“資本寒冬”影響

       的創(chuàng)新核藥企業(yè)

       01

       Fusion

       被阿斯利康收購的Fusion Pharmaceuticals于2014年12月成立，致力于開發(fā)下一代放射 性藥物。基于該公司TAT平臺(tái)和專有的Fast-ClearTM linker技術(shù)開發(fā)了靶向α療法，能夠?qū)⒎派?性同位素α粒子和抗體或其他靶向分子連接起來，選擇性地將α粒子有效地遞送到腫瘤。

       第一代基于β粒子的靶向放射 性藥物主要通過產(chǎn)生自由基引起單鏈DNA斷裂而破壞細(xì)胞，但這可以被細(xì)胞修復(fù)，因此某些癌癥對(duì)此類藥物耐受。與β粒子相比，α粒子對(duì)癌細(xì)胞造成更大的物理損害，包括多個(gè)雙鏈DNA斷裂，相對(duì)于單鏈DNA斷裂，細(xì)胞并無有效的修復(fù)機(jī)制，雙鏈DNA斷裂具有極高的致死性，甚至單個(gè)雙鏈斷裂也足以導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

       Fusion的領(lǐng)先項(xiàng)目FPI-2265是基于同位素錒-225（Ac-225）靶向PSMA的α粒子放射 性藥物，目前正在進(jìn)行2期TATCIST試驗(yàn)。TATCIST試驗(yàn)旨在評(píng)估進(jìn)展期轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，包括未接受過 PSMA 靶向放射 性藥物的患者和已接受過基于同位素镥-177（Lu-177）的PSMA放射 性藥物（如 PLUVICTO）的患者，第二階段的中期數(shù)據(jù)即將提交。此藥物瞄準(zhǔn)的是PLUVICTO未滿足的市場需求，如果能向前線拓展，將會(huì)有更大的市場空間。

       圖2.Fusion 公司管線（圖片來源：公司官網(wǎng)）

       02

       RayzeBio

       RayzeBio成立于2020年，總部位于美國加利福尼亞州，是一家專注于開發(fā)癌癥靶向放射 性藥物的生物技術(shù)公司。RayzeBio利用靶向放射 性同位素（比如Ac-225）來改善癌癥患者的預(yù)后，認(rèn)為放射藥物療法（RPT）是治療實(shí)體瘤最 具前景的新手段之一，即同一種藥物偶聯(lián)物可以通過切換放射 性同位素實(shí)現(xiàn)診斷成像或治療疾病的用途。

       從Rayzebio的發(fā)展歷程也能看到核藥賽道的繁榮，公司2020年8月完成A輪融資4500萬，11月完成B輪融資1.05億美元，2021年6月完成C輪融資1.08億美元，2022年9月完成D輪融資1.6億美元，2023年9月公司在逆勢在納斯達(dá)克上市，融資3億美元。核藥的研發(fā)需要大量的金錢支撐，公司在臨床III期以前已經(jīng)花掉2億美元，強(qiáng)悍的融資能力為公司業(yè)務(wù)發(fā)展奠定基礎(chǔ)。Rayzebio公司成立3年，就被41億美元收購，其成功的關(guān)鍵除了有資本對(duì)核藥賽道前景的看好，也離不開它強(qiáng)大的資源整合能力，公司在放射 性同位素偶聯(lián)藥物設(shè)計(jì)關(guān)鍵領(lǐng)域與眾多企業(yè)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，形成優(yōu)勢互補(bǔ)，極大地提升了研發(fā)效率。

       目前有三個(gè)靶點(diǎn)的三個(gè)候選藥物，分別是RYZ101、RYZ801和RYZ811。RYZ101是Ac-225標(biāo)記的SSTR2靶點(diǎn)核藥，用于治療Lutathera治療后進(jìn)展的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和結(jié)外小細(xì)胞肺癌，目前分別在臨床III期和臨床I期；RYZ801和RYZ811是Ac-225和Ga-68標(biāo)記的GPC3靶點(diǎn)核藥，用于肝細(xì)胞癌治療和診斷，目前在臨床前IIT階段。

       RayzeBio的戰(zhàn)略清晰，其臨床進(jìn)展最快的藥物RYZ101是瞄準(zhǔn)諾華的已上市藥物L(fēng)utathera，本質(zhì)上是Lutathera的me better，臨床試驗(yàn)中以使用Lutathera后復(fù)發(fā)的患者為試驗(yàn)對(duì)象。RYZ101作用機(jī)制與Lutathera相似，不同的是Lutathera使用的放射 性元素是Lu-177，而RYZ101選擇了Ac-225。Lu-177屬于β-發(fā)射放射 性同位素，而Ac-225是一種高效的α-發(fā)射放射 性同位素，與Lu-177相比，Ac-225發(fā)出高能量、短程α粒子，導(dǎo)致癌細(xì)胞中更多的雙鏈DNA斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這種機(jī)制不太容易被細(xì)胞修復(fù)，從而減少了阻力的可能性。

       圖3.RayzeBio 公司管線（圖片來源：公司官網(wǎng)）

       PART.

       04

       國內(nèi)核藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展

       核醫(yī)學(xué)行業(yè)因其原料的特殊性，在發(fā)展過程中存在一些準(zhǔn)入壁壘。

       第一，該行業(yè)面臨著復(fù)雜嚴(yán)格的監(jiān)管體系，受到生態(tài)環(huán)境部、藥監(jiān)部門和國務(wù)院核安全監(jiān)管部門的共同監(jiān)管，覆蓋放射 性藥品、醫(yī)療器械、同位素等多個(gè)環(huán)節(jié)。

       第二、放射 性核素不僅僅有放射 性，同時(shí)還有區(qū)別于其他藥物的特定半衰期、輻射自分解及不穩(wěn)定性等特性，使得其對(duì)于物流配送有著極高的要求。比如SPEC常用的同位素 99mTc，其同位素半衰期為6小時(shí)，此半衰期可以滿足檢查及安全需求，但是其運(yùn)輸?shù)结t(yī)療機(jī)構(gòu)存在問題，目前的解決方案是先制造半衰期更長的前體然后根據(jù)需要生產(chǎn)。國外放射 性藥物有獨(dú)立核藥房網(wǎng)絡(luò)，承擔(dān)放射 性藥物生產(chǎn)、制備、配送服務(wù)，但是目前國內(nèi)在射性藥物的生產(chǎn)運(yùn)輸方面仍然面臨著血多問題。在放射 性藥物運(yùn)輸、使用場所潔凈度、輻射防護(hù)要求等關(guān)聯(lián)性技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)研究和分級(jí)管理的標(biāo)準(zhǔn)化體系下，目前國內(nèi)尚未形成全國性、規(guī)范化的放射 性藥物分銷配送渠道。

       第三，放射 性藥物的生產(chǎn)需要大型設(shè)備和專業(yè)技術(shù)人員備，存在較高的技術(shù)壁壘，目前國內(nèi)核醫(yī)學(xué)專業(yè)人員嚴(yán)重不足。全國能夠開展核醫(yī)學(xué)診療工作的科室為1148個(gè)，擁有核素治療病房的醫(yī)院約340個(gè)，開展核素治療工作的醫(yī)院736個(gè)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足患者的醫(yī)療需求。

       國內(nèi)的核藥房資源掌握在東誠藥業(yè)與中國同輻手中。

       東誠藥業(yè)成立于1998年，2012年5月在深交所上市，現(xiàn)已成為一家覆蓋原料藥、制劑、核醫(yī)療、大健康四大領(lǐng)域，融藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售于一體的大型制藥企業(yè)集團(tuán)。公司已建成國內(nèi)領(lǐng)先的放射 性藥品生產(chǎn)配送網(wǎng)絡(luò)；在售產(chǎn)品已實(shí)現(xiàn)“篩查—診斷—治療”全覆蓋；在研的多個(gè)創(chuàng)新品種處于臨床前和臨床試驗(yàn)階段；目前已初步形成穩(wěn)定核素供應(yīng)平臺(tái)、藥物孵化平臺(tái)、轉(zhuǎn)化服務(wù)平臺(tái)、生產(chǎn)配送平臺(tái)、診療營銷平臺(tái)五大平臺(tái)，基本完成從原料供應(yīng)、研發(fā)、臨床轉(zhuǎn)化、生產(chǎn)、銷售的核醫(yī)療全產(chǎn)業(yè)鏈布局，構(gòu)建了完整的核醫(yī)療生態(tài)圈，在研管線中針對(duì)阿爾茨海默病的重磅產(chǎn)品診斷用核藥18F-APN-1607正在III期臨床。

       中國同輻是中核集團(tuán)控股子公司，于2018年7月6日在香港聯(lián)合交易所上市, 在行業(yè)已深耕40年，是國內(nèi)集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、服務(wù)于一體的核技術(shù)應(yīng)用龍頭企業(yè)，公司背靠中國核工業(yè)集團(tuán)，全產(chǎn)業(yè)鏈布局核藥領(lǐng)域，在研管線涉及多個(gè)診斷用與治療用核藥。

       此外，還有遠(yuǎn)大醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、先通醫(yī)藥、智核生物等多家藥企均已布局。

       圖4.東誠藥業(yè)已上市產(chǎn)品（圖片來源：招商證券）

       圖5.東誠藥業(yè)在研產(chǎn)品（圖片來源：招商證券）

       圖6.中國同輻在研產(chǎn)品（圖片來源：招商證券）