信迪利單抗聯(lián)合呋喹替尼用于治療晚期子宮內(nèi)膜癌的中國新藥上市申請獲受理并獲納入優(yōu)先審評

       2024年4月2日，信達(dá)生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、代謝及心血管、自身免疫、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，與和黃醫(yī)藥（中國）有限公司（簡稱"和黃醫(yī)藥"或"HUTCHMED"）（納斯達(dá)克/倫敦證交所：HCM；香港交易所：13）今日聯(lián)合宣布，信迪利單抗與呋喹替尼的聯(lián)合療法用于治療既往系統(tǒng)性抗腫瘤治療后疾病進展且不適合進行根治性手術(shù)治療或根治性放療的晚期錯配修復(fù)完整（pMMR[1]）或非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（非MSI-H[2]）的子宮內(nèi)膜癌患者的新藥上市申請已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理并予以優(yōu)先審評。

       FRUSICA-1研究的數(shù)據(jù)支持了此項新藥上市申請。FRUSICA-1是一項多中心、開放標(biāo)簽的II期臨床試驗的子宮內(nèi)膜癌注冊隊列，旨在評估信迪利單抗聯(lián)合呋喹替尼治療含鉑雙藥化療治療后疾病復(fù)發(fā)、疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性的子宮內(nèi)膜癌患者。研究的主要終點是獨立審查委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR），次要終點包括疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時間（DOR)、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和藥代動力學(xué)評估。FRUSICA-1 研究的數(shù)據(jù)將提交于近期的學(xué)術(shù)會議上發(fā)表。該項研究的其他詳情可登錄clinicaltrials.gov，檢索注冊號NCT03903705查看。

       信達(dá)生物制藥集團高級副總裁周輝博士表示："達(dá)伯舒®（信迪利單抗注射液）作為免疫腫瘤領(lǐng)域的基石療法，與抗血管生成藥物聯(lián)合使用，有望改善中國子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后。我們對新藥上市申請獲受理并予以優(yōu)先審評感到興奮，這增加了我們?yōu)樽訉m內(nèi)膜癌患者帶來新的治療選擇的潛力，同時也將鞏固達(dá)伯舒®在中國的領(lǐng)導(dǎo)地位。"

       和黃醫(yī)藥研發(fā)負(fù)責(zé)人及首席醫(yī)學(xué)官石明博士表示："這是呋喹替尼和免疫檢查點抑制劑信迪利單抗聯(lián)合療法的首 個監(jiān)管注冊申請。 這也標(biāo)志著在中國我們在改寫這種具有挑戰(zhàn)性的疾病的治療格局的道路上又邁出了重要的一步。子宮內(nèi)膜癌仍然是最常見的婦科惡性腫瘤之一。 我們期待為子宮內(nèi)膜癌患者帶來這一翹首以盼的治療進展，以改善他們的治療結(jié)果。"

       信迪利單抗與呋喹替尼的聯(lián)合療法于2023年7月獲國家藥監(jiān)局納入突破性治療品種用于此項潛在適應(yīng)癥。國家藥監(jiān)局將該聯(lián)合療法納入突破性治療品種，作為用于防治嚴(yán)重危及生命的疾病，且尚無有效防治手段或與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯臨床優(yōu)勢的創(chuàng)新藥物。

       關(guān)于子宮內(nèi)膜癌

       子宮內(nèi)膜癌是一種始于子宮的癌癥。在全球范圍內(nèi)，2020年估計新增 417,000例子宮內(nèi)膜癌新癥，并造成約 97,000 人死亡[3]。在中國，2020年估計新增 82,000例子宮內(nèi)膜癌新癥，并造成約 17,000 人死亡[4]。盡管早期子宮內(nèi)膜癌可以通過手術(shù)切除，但復(fù)發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌領(lǐng)域仍然存在巨大未滿足的需求，患者的治療結(jié)果不佳且治療選擇有限[5],[6],[7]。

       關(guān)于信迪利單抗

       信迪利單抗，中國商品名為達(dá)伯舒®（信迪利單抗注射液），是信達(dá)生物制藥和禮來制藥共同合作研發(fā)的具有國際質(zhì)量的創(chuàng)新PD-1抑制劑藥物。信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1分子，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新啟動淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而達(dá)到治療腫瘤的目的[8]。

       信迪利單抗已在中國獲批七項適應(yīng)癥并全部納入國家醫(yī)保目錄，協(xié)議期內(nèi)醫(yī)保目錄描述的限定支付范圍包括：

       至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療；

       表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、 不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療；

       表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI） 治療失敗的 EGFR 基因突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 患者的治療；

       不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療；

       既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的一線治療；

       不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的一線治療；

       不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌的一線治療。

       此外，信迪利單抗聯(lián)合呋喹替尼的聯(lián)合療法用于治療既往系統(tǒng)性抗腫瘤治療后疾病進展且不適合進行根治性手術(shù)治療或根治性放療的晚期錯配修復(fù)完整（pMMR）或非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（非MSI-H）的子宮內(nèi)膜癌患者的新藥上市申請已獲國家藥品監(jiān)督管理局受理并予以優(yōu)先審評。

       信迪利單抗另有兩項臨床試驗達(dá)到研究終點，包括：

       單藥用于晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌二線治療的II期臨床研究；

       單藥用于含鉑化療失敗的晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌二線治療的III期臨床研究。

       聲明：信達(dá)生物不推薦未獲批的藥品/適應(yīng)癥的使用。

       關(guān)于呋喹替尼

       呋喹替尼是一種選擇性的口服血管內(nèi)皮 生長因子受體（VEGFR）-1、-2及-3抑制劑。VEGFR抑制劑在抑制腫瘤的血管生成中起到至關(guān)重要的作用。呋喹替尼被設(shè)計為擁有更高的激酶選擇性，旨在降低脫靶激酶活性，從而實現(xiàn)更高的藥物暴露、對靶點的持續(xù)覆蓋以及當(dāng)潛在作為聯(lián)合療法時擁有更高的靈活度。迄今為止，呋喹替尼展示出可控的安全性特征，其與其他抗腫瘤療法聯(lián)合使用的研究正在進行中。

       關(guān)于呋喹替尼在中國獲批

       呋喹替尼已于中國獲批上市，用于既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF）治療、抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，并由和黃醫(yī)藥及禮來合作研發(fā)及以商品名愛優(yōu)特?上市銷售。其于2020年1月獲納入中國國家醫(yī)保藥品目錄。在中國416例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中開展的呋喹替尼III期關(guān)鍵性注冊研究FRESCO的研究支持了呋喹替尼在中國的獲批，該研究的結(jié)果已于《美國醫(yī)學(xué)會雜志（JAMA）》上發(fā)表。自呋喹替尼在中國上市以來，截至2023年年中已經(jīng)惠及超過8萬名結(jié)直腸癌患者。

       關(guān)于呋喹替尼在美國獲批

       呋喹替尼于2023年11月于美國獲得批準(zhǔn)，用于治療既往曾接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療、抗VEGF治療，以及抗EGFR治療（若屬RAS野生型及醫(yī)學(xué)上適用）的成人轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，并由武田以商品名FRUZAQLA?上市銷售。呋喹替尼的美國獲批是基于兩項大型III期研究的數(shù)據(jù)，包括已于《柳葉刀 (The Lancet)》發(fā)表結(jié)果的國際多中心FRESCO-2研究以及中國的FRESCO研究。這兩項研究探索了呋喹替尼聯(lián)合最 佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最 佳支持治療用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。FRESCO和FRESCO-2研究均達(dá)到了其主要終點及關(guān)鍵次要療效終點，在共734名接受了呋喹替尼治療的患者中展示出了一致的獲益。各項研究均展示出了一致的安全性特征。武田擁有在中國內(nèi)地、香港和澳門以外進一步開發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)呋喹替尼的全球獨家許可。

       參考文獻

       [1] 錯配修復(fù)完整 (pMMR) = Mismatch Repair proficient.

       [2] 微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定 (MSI-H) = Microsatellite instability-high.

       [3] The Global Cancer Observatory, World Fact Sheet. Accessed June 12, 2023.

       [4] The Global Cancer Observatory, China Fact Sheet. Accessed June 12, 2023.

       [5] Yi A, et al. Real-world characteristics and treatment pattern of patients with newly diagnosed endometrial cancer in China. J Clin Oncol. 2023;41, no. 16_suppl (June 01, 2023) e17613-e17613. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.e17613.

       [6] Koppikar S, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with endometrial cancer. ESMO Open. 2023;8(1):100774. DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100774.

       [7] Siegel RL, et al. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17-48. DOI:10.3322/caac.21763.

       [8] Wang J, Fei K, Jing H, et al. Durable blockade of PD-1 signaling links preclinical efficacy of sintilimab to its clinical benefit. mAbs 2019;11(8): 1443-1451.