百億核藥賽道「再起風(fēng)云」

       核藥領(lǐng)域再造大單，百億核藥賽道的全球版圖再生大變。

       核藥Biotech“賣身”MNC，又增一員。

       核藥為何成為交易熱點(diǎn)？

       01 為何是Fusion ？

       英國(guó)制藥巨頭阿斯利康3月19日表示，將以超過(guò) 20 億美元價(jià)格收購(gòu)總部位于加拿大哈密爾頓的 Fusion Pharmaceuticals，后者是一家專注于癌癥靶向放射治療的公司。阿斯利康將向 Fusion 預(yù)付 20 億美元現(xiàn)金，預(yù)付款和最大潛在或有價(jià)值付款的總計(jì)交易價(jià)值約達(dá)24億美元。

       Fusion是一家臨床階段的腫瘤學(xué)公司，專注于開(kāi)發(fā)作為精準(zhǔn)藥物的下一代核藥。作為靶向α粒子療法的行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者，F(xiàn)usion利用一種能放射α粒子的醫(yī)學(xué)同位素，將靶向癌細(xì)胞的抗體與α粒子“綁定”在一起，精準(zhǔn)狙擊癌細(xì)胞。α放射 性同位素與其它常見(jiàn)的醫(yī)用射線的對(duì)比見(jiàn)圖1。

       圖1. α粒子與β，γ粒子和X-射線的區(qū)別

       圖片來(lái)源：Fusion Pharmaceuticals

       Fusion 的管線資產(chǎn)相對(duì)于目前已經(jīng)投入使用的核藥具有多種潛在優(yōu)勢(shì)，包括：

       ·使用α粒子輻射增強(qiáng)腫瘤殺傷能力；

       ·針對(duì)多種靶標(biāo)；

       ·跨多種腫瘤類型的廣泛適用性；

       ·耐受性和治療窗口增加；

       ·多種作用機(jī)制聯(lián)合利用，包括直接損傷DNA和 α 粒子介導(dǎo)的增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)；

       ·225Ac 的主要作用機(jī)制是誘導(dǎo)多個(gè)雙鏈 DNA 斷裂，直接損傷細(xì)胞；

       ·225Ac的第二種機(jī)制可能會(huì)擴(kuò)大α粒子的有效直接細(xì)胞殺傷范圍，被稱為旁觀者效應(yīng)（Bystander Effect）。這種效應(yīng)對(duì)于殺死癌細(xì)胞的總體功效與直接 DNA 斷裂一樣重要；

       ·第三種潛在的作用機(jī)制是通過(guò)α輻射破壞腫瘤細(xì)胞。臨床前研究顯示，被破壞的腫瘤細(xì)胞釋放出腫瘤相關(guān)抗原，從而激活腫瘤部位的 T 細(xì)胞。

       Fusion實(shí)現(xiàn)放射 性物質(zhì)與配體連接的技術(shù)平臺(tái)稱作Fast-Clear?，實(shí)現(xiàn)放射 性治療劑在精準(zhǔn)遞送之后的linker的快速切割裂解，并釋放放射 性治療劑。

       Fusion管線內(nèi)目前有3款專屬臨床資產(chǎn)（圖2），還有幾款合作開(kāi)發(fā)的項(xiàng)目。

       圖2. Fusion Pharmaceuticals管線資產(chǎn)圖

       圖片來(lái)源：Fusion

       ·FPI-2265：Fusion 的主導(dǎo)項(xiàng)目 FPI-2265 目前處于II期臨床TATCIST 2，其小分子候選藥物225Ac-PSMA I&T針對(duì)前列腺癌中表達(dá)的 PSMA（前列腺特異性膜抗原）。TATCIST 2 臨床試驗(yàn)評(píng)估病情進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者，包括未接受過(guò) PSMA 靶向核藥治療的患者，以及已接受過(guò)177Lu 的 PSMA 核藥（例如Pluvicto?）治療的患者。

       ·FPI-1434： [225Ac]-FPI-1434是一款放射 性同位素-抗體偶聯(lián)物， 將 α 粒子遞送至癌細(xì)胞。FPI-1434將225Ac與癌癥生物標(biāo)志物 IGF -1R （胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體）的抗體通過(guò)Fast-Clear? 聯(lián)接產(chǎn)生。IGF -1R 是在多種類型的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的成熟腫瘤靶標(biāo)。FPI-1434目前處于針對(duì)實(shí)體瘤的I期臨床。

       ·FPI-2059：FPI-2059 是一種小分子放射 性偶聯(lián)物的靶向 α 療法，針對(duì)各種實(shí)體瘤。FPI-2059 靶向神經(jīng)降壓素受體 1 (NTSR1)，NTSR1 是癌癥治療的一個(gè)有希望的靶點(diǎn)，在多種實(shí)體瘤中過(guò)度表達(dá)。FPI-2059 將小分子藥物IPN-1087 與225Ac結(jié)合起來(lái)。

       02 核藥為何成為交易熱點(diǎn)？

       近年來(lái)，核藥領(lǐng)域吸引了幾十億美元的生物制藥投資。

       諾華正在對(duì)不同腫瘤類型的不同療法進(jìn)行十多項(xiàng)試驗(yàn)，希望將其獲批的前列腺癌治療 Pluvicto 擴(kuò)展到早期治療系列。諾華在2017和2018年兩年里令人略感驚訝地斥60億美元巨資收購(gòu)了兩家開(kāi)發(fā)核藥的初創(chuàng)公司，激發(fā)了行業(yè)對(duì)該領(lǐng)域的熱情。

       諾華重金求藥的回報(bào)非常豐厚。

       Pluvicto 于 2022年3月在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，用于治療前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 陽(yáng)性、既往接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者。2023年，Pluvicto 帶來(lái)了9.8億美元的收入，比2022年增長(zhǎng)了262%。2023年第四季度，Pluvicto 貢獻(xiàn)2.73億美元的銷售額，同比增長(zhǎng)53%。

       去年，禮來(lái)公司以超過(guò)10億美元的價(jià)格收購(gòu)了 Point Biopharma，獲得了一款同樣針對(duì)前列腺癌的主導(dǎo)藥物。而百時(shí)美施貴寶則以超過(guò)40億美元的價(jià)格收購(gòu)了 RayzeBio，后者同樣是專攻放射 性腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的公司。

       為何核藥的開(kāi)發(fā)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域引發(fā)制藥巨頭們的關(guān)注？主要由其潛在的優(yōu)勢(shì)決定：

       ·生物學(xué)效應(yīng)：核藥通過(guò)釋放的放射線與腫瘤細(xì)胞相互作用，造成DNA雙鏈斷裂、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激等生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡或增殖受限。這種生物學(xué)效應(yīng)對(duì)腫瘤組織具有高度選擇性，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞通常具有較高的代謝活性和較少的修復(fù)能力，相對(duì)于正常組織更容易受到輻射損傷。

       ·靶向治療：核藥可以通過(guò)將放射 性同位素連接到靶向分子（如抗體或配體）上，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)治療。這些靶向分子能夠特異性地結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面的靶標(biāo)上，使放射 性同位素更加精準(zhǔn)地定位到腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的損傷。

       ·局部治療：核藥可以通過(guò)局部給藥方式（如直接注射或放射 性粒子植入）將放射 性同位素直接送達(dá)到腫瘤組織中，實(shí)現(xiàn)局部治療效果。這種局部治療方式可以減少對(duì)周圍正常組織的傷害，并且可以在腫瘤組織中釋放高劑量的輻射，以殺死或破壞腫瘤細(xì)胞。

       ·系統(tǒng)性治療：核藥也可以通過(guò)靜脈注射等方式進(jìn)行系統(tǒng)性給藥，使其能夠在全身范圍內(nèi)散布到腫瘤部位，實(shí)現(xiàn)全身性的治療效果。這種系統(tǒng)性治療方式適用于一些無(wú)法局部治療的情況，或者需要治療全身性轉(zhuǎn)移的腫瘤。

       ·精準(zhǔn)放療：核藥可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)放療，即通過(guò)放射 性同位素釋放的能量，直接破壞腫瘤細(xì)胞的DNA或細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而殺死或破壞腫瘤細(xì)胞。這種精準(zhǔn)放療可以最大限度地減少對(duì)周圍正常組織的傷害，并且可以提高治療的局部控制率。

       ·放療劑量計(jì)算：核藥的治療效果與施加的輻射劑量密切相關(guān)。因此，在治療計(jì)劃中需要精確計(jì)算適當(dāng)?shù)姆派鋭┝?，以?shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的有效治療，同時(shí)最小化對(duì)周圍正常組織的損傷。放療劑量計(jì)算通常考慮了腫瘤的大小、位置、代謝活性等因素，并結(jié)合了生物效應(yīng)模型，以確定最 佳的放射劑量分配方案。

       ·個(gè)性化治療：核藥的選擇和治療方案通常會(huì)根據(jù)患者的個(gè)體特征和腫瘤的生物學(xué)特性進(jìn)行個(gè)性化調(diào)整。這可能涉及到對(duì)腫瘤的分子生物學(xué)特征進(jìn)行分析，以確定最適合的靶向治療方案，或者結(jié)合其他治療模式（如化療、手術(shù)等）進(jìn)行綜合治療。

       03 結(jié)語(yǔ)

       核藥的發(fā)展和商業(yè)化前景備受關(guān)注。盡管核藥面臨著技術(shù)挑戰(zhàn)、安全性和副作用問(wèn)題以及監(jiān)管審批流程的嚴(yán)格要求，但隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床研究的深入，核藥仍然被視為一個(gè)前景廣闊的領(lǐng)域。

       未來(lái)，隨著更多核藥的研發(fā)和上市，以及對(duì)其臨床應(yīng)用的進(jìn)一步探索，相信核藥將會(huì)為癌癥治療帶來(lái)新的突破和可能性，為患者提供更多的治療選擇，并為癌癥治療領(lǐng)域的發(fā)展做出更大的貢獻(xiàn)。