明星小分子Top 10

       近日，知名行業(yè)媒體Drug Hunter 發(fā)布了2023年度十大小分子藥物名單，這些分子從上萬篇研究文章中挑選而出。其中包括6款“first-in-class”藥物以及首 款口服PCSK9抑制劑等。

       表：2023年度十大“明星小分子”

       數(shù)據(jù)來源：Drug hunter

       圖：2023年度十大“明星小分子”

       圖片來源：Drug Hunter

       1. MK-0616：

       口服PCSK9抑制劑

       研發(fā)企業(yè)：默沙東

       適應(yīng)癥：高膽固醇血癥

       在研階段：Ⅲ期

       圖：MK-0616分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：Drug hunter

       MK-0616是一種突破性的口服PCSK9抑制劑，PCSK9在血液中循環(huán)中可與低密度脂蛋白受體（Low Density Lipoprotein，LDL-R）結(jié)合，形成復(fù)合體，最后被肝細胞內(nèi)的溶酶體降解，組織LDL-R的循環(huán)利用，導(dǎo)致細胞表面LDL-R數(shù)量下降，而LDL-R又是肝細胞攝取并代謝血液中LDL的關(guān)鍵因子，因此PCSK9能提升低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平。

       目前，全球尚無口服PCSK9抑制劑獲批上市。MK-0616的研發(fā)突破了此前只能通過注射給藥的局限，提供了一個更為方便和可負擔(dān)的治療選擇，有望成為全球首 款口服PCSK9抑制劑，改變高膽固醇血癥患者的治療方式，使更多患者臨床獲益。

       2. KT-474：

       口服 IRAK4 降解劑

       研發(fā)企業(yè)：Kymera Therapeutics

       適應(yīng)癥：特應(yīng)性皮炎和化膿性汗腺炎

       在研階段：Ⅱ期

       圖：KT-474分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：Drug hunter

       KT-474 是一種潛在的first-in-class的口服IRAK4降解劑，正在開發(fā)用于治療TLR/IL-1R驅(qū)動的免疫炎癥性疾病，例如特應(yīng)性皮炎（AD）、化膿性汗腺炎（HS）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。與靶向單一細胞因子的單克隆抗體相比，KT-474旨在更廣泛地阻斷TLR/IL-1R介導(dǎo)的炎癥，通過消除 IRAK4的激酶和支架功能來實現(xiàn)通路抑制。

       2023年11月13日,Kymera Therapeutics公布了KT-474的Ⅰ 期臨床試驗取得積極結(jié)果，且發(fā)表于Nature Medicine。結(jié)果顯示，該藥物對緩解化膿性汗腺炎 (HS) 和特應(yīng)性皮炎 (AD)患者的疾病負擔(dān)和癥狀產(chǎn)生了積極的作用，且在中度至重度疾病患者中觀察到了全身抗炎作用。

       3. VX-548：

       口服 NaV1.8 選擇性抑制劑

       研發(fā)企業(yè)：Vertex Pharmaceuticals

       適應(yīng)癥：急性疼痛

       在研階段：Ⅲ期

       圖：VX-548分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：Drug hunter

       VX-548（Suzetrigine）是一種口服選擇性NaV1.8抑制劑，與其它NaV離子通道相比，它對NaV1.8具有高度選擇性。NaV1.8是在外周神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺信號傳導(dǎo)中起到關(guān)鍵性作用的電壓門控鈉通道。它是經(jīng)過遺傳學(xué)驗證的疼痛治療靶點。Vertex的策略是通過選擇性抑制NaV1.8，開發(fā)新的藥物類型。與阿 片類藥物相比，它們可能在提供更好鎮(zhèn)痛效果的同時，避免上癮等副作用。VX-548已獲美國FDA授予快速通道資格與突破性療法認定，用于治療中度至重度急性疼痛。

       VX-548有望在2024年內(nèi)獲批上市，成為全球首 款Nav1.8抑制劑藥物，或?qū)⑻钛a近二十年來無非阿 片類急性疼痛藥物上市的空白，為醫(yī)生和患者提供一種用藥的新選擇。

       4. RMC-6291：

       口服三復(fù)合物KRASG 12C(ON) 抑制劑

       研發(fā)企業(yè)：Revolution Medicines

       適應(yīng)癥：進展性實體瘤

       在研階段：I/Ib 期

       圖：RMC-6291分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：Drug hunter

       RMC-6291是一種口服、選擇性、共價的KRAS G12C(ON) 抑制劑，旨在治療由KRAS G12C突變體驅(qū)動的癌癥患者，是Revolution Medicines第一個進入臨床開發(fā)的突變體選擇性RAS(ON)抑制劑和首次公開報道的KRAS G12C抑制劑，具有高度分化的作用機制。

       RMC-6291的I/Ib 期試驗是一項多中心、開放標簽、劑量遞增和劑量擴展研究，評估 RMC-6291 作為單一療法治療攜帶 KRASG12C 突變的晚期實體瘤患者的效果。RMC-6291展示了臨床活性的初步證據(jù)和可接受的安全性特征，在不同劑量水平下通常具有良好的耐受性。

       5. RLY-4008：

       口服 FGFR2 抑制劑

       研發(fā)企業(yè)：Relay Therapeutics

       適應(yīng)癥：膽管癌

       在研階段：Ⅱ期

       圖：RLY-4008分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：Drug hunter

       RLY-4008（Lirafugratinib）是一種口服藥物，是高度選擇性的FGFR2抑制劑，旨在針對驅(qū)動基因變異和FGFR2抵抗突變。它能分別對FGFR1和FGFR4表現(xiàn)出大于250倍和大于5000倍的選擇性，并靶向原發(fā)性和耐藥突變。在體內(nèi)，RLY-4008在多個異體移植模型中誘導(dǎo)腫瘤消退，包括攜帶FGFR2耐藥突變的模型，這些突變在當(dāng)前泛-FGFRi上驅(qū)動臨床進展，同時不抑制FGFR1和FGFR4。

       RLY-4008定位一項Ⅰ /Ⅱ期研究中，招募了患有FGFR2融合/重排的CCA患者，報告了88％的ORR，100％的DCR，治療中位時間為6個月。從該試驗的數(shù)據(jù)中，對于患有CCA和FGFR2突變的患者，ORR為29％，對于已經(jīng)對先前的FGFR抑制劑出現(xiàn)耐藥的患者，ORR為21％（在RP2D時）。在早期臨床試驗中，RLY-4008誘導(dǎo)了反應(yīng)，而沒有臨床顯著的非等位FGFR毒性，證實了選擇性FGFR2靶向的廣闊治療潛力。

       6. Orforglipron：

       口服非肽 GLP-1R 激動劑

       研發(fā)企業(yè)：禮來/Chugai

       適應(yīng)癥：肥胖癥、2型糖尿病

       在研階段：Ⅲ期

       圖：orforglipron分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：Drug hunter

       Orforglipron最初由中外制藥開發(fā)，是一種可口服的非肽類胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑。2018年9月，禮來與中外制藥達成許可協(xié)議，以5000萬美元首付款獲得該產(chǎn)品的全球開發(fā)權(quán)和商業(yè)化權(quán)。

       此前，禮來公布了orforglipron治療2型糖尿病患者中的一項II期研究數(shù)據(jù)（NCT05048719），與基線相比，在治療第26和36周，Orforglipron（12mg、24mg、36mg和45mg）平均體重降低的獲益更為明顯（-2.0% vs. -8.6~12.6%；-2.3% vs. -9.4%~14.7%）。對于有效性估計目標，研究26周時，orforglipron組受試者A1c平均降幅高達2.1%，而安慰劑組為0.4%，度拉糖肽組為1.1%（平均基線8.1%）。

       7. Resmetirom：

       口服THR β選擇性激動劑

       研發(fā)企業(yè)：Madrigal Pharmaceuticals

       適應(yīng)癥：NASH

       在研階段：Ⅲ期

       圖：resmetirom分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：Drug hunter

       Resmetirom（Rezdiffra）是由Madrigal研發(fā)的一款每日一次的口服甲狀腺激素受體(Thr)-β選擇性激動劑，于2023年3月15日獲FDA批準上市，成為全球首 個治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，曾稱為NASH）成人患者的藥物，獲批規(guī)格為60 mg、80 mg、100 mg。

       在此之前，MASH治療藥物領(lǐng)域長期處于一片空白的狀態(tài)，MASH患者群體基本上無藥可用。Resmetirom的獲批主要基于其優(yōu)異的臨床III期結(jié)果，III期試驗MAESTRO-NASH結(jié)果顯示Resmetirom達到了NASH緩解和纖維化改善兩個組織學(xué)主要終點。

       8.Ritlecitinib：

       高選擇性JAK3/TEC家族激酶雙重抑制劑

       研發(fā)企業(yè)：輝瑞

       適應(yīng)癥：斑禿

       在研階段：已上市

       圖：Ritlecitinib分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：Drug hunter

       Ritlecitinib（利特昔替尼）是一種口服高選擇性JAK3/TEC家族激酶雙重抑制劑，于2023年6月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療12歲以上的嚴重斑禿的患者，成為全球首 個獲批治療青少年斑禿的藥物。2023年11月，Ritlecitinib在中國獲批上市，用于治療12歲及以上青少年和成人重度斑禿。

       Ritlecitinib的獲批是基于一項ALLEGRO 2b/3期臨床試驗（NCT03732807）的結(jié)果。研究結(jié)果顯示，在治療24周后，相較于安慰劑組，ritlecitinib 50 mg組和30 mg組的患者中有更高比例的人實現(xiàn)了頭皮脫發(fā)程度≤20%（絕 對SALT評分≤20），在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著差異。

       9. Omaveloxolone：

       口服 Nrf2 激動劑

       研發(fā)企業(yè)：Reata Pharma/渤健

       適應(yīng)癥：弗里德賴希共濟失調(diào)癥

       在研階段：已上市

       圖：omaveloxolone分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：Drug hunter

       Omaveloxolone（Skyclarys）是一款每日口服一次的Nrf2激動劑。Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，通過恢復(fù)線粒體功能、減少氧化應(yīng)激和抑制促炎信號來促進炎癥消退。

       2023年2月28日，omaveloxolone獲得FDA批準上市，用于治療16歲及以上青少年和成年人弗里德賴希共濟失調(diào)癥（Friedreich’s Ataxia，F(xiàn)A）。這是美國首 個也是唯一獲批治療FA的藥物。2023年7月底，渤健以每股172.5美元的價格現(xiàn)金收購Reata，交易總額約為73億美元。

       10.Nirogacestat：

       口服分泌酶抑制劑

       研發(fā)企業(yè)：輝瑞/ SpringWorks Therapeutics

       適應(yīng)癥：硬纖維瘤、卵巢顆粒細胞瘤

       在研階段：Ⅲ期、 Ⅱ期

       圖：nirogacestat分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：Drug hunter

       Nirogacestat是一種口服、選擇性、小分子γ分泌酶抑制劑，目前處于硬纖維瘤的Ⅲ期臨床開發(fā)和卵巢顆粒細胞瘤的Ⅱ期臨床開發(fā)中。

       Nirogacestat已獲得FDA指定用于治療硬纖維瘤和歐盟委員會指定用于治療軟組織肉瘤的孤兒藥。FDA還授予其快速通道和突破性治療資格，用于治療患有進行性、不可切除、復(fù)發(fā)性或難治性硬纖維瘤或深部纖維瘤的患者。

       SpringWorks正在評估Nirogacestat作為BCMA增效劑，并與行業(yè)領(lǐng)先的 BCMA開發(fā)人員進行了多次合作，以評估跨模式組合的Nirogacestat。SpringWorks還與Fred Hutchinson癌癥研究中心和Dana-Farber癌癥研究所建立了研究合作關(guān)系，以使用各種臨床前多發(fā)性骨髓瘤模型進一步表征 Nirogacestat 調(diào)節(jié)BCMA和增強BCMA定向療法的能力。