ADC“內(nèi)卷”該有的樣子

熱門推薦： DS-8201 , 維迪西妥單抗 , HER2 ADC ,

作者：粽哥2025 來源：藥渡

2024-03-25

2023年，ADC藥物市場規(guī)模首次突破百億美元，誕生了多款“重磅炸彈”藥物。

其中，第一三共/阿斯利康Enhertu（DS-8201）、羅氏Kadcyla分別以25億美元、22億美元銷售額斬獲ADC領(lǐng)域的冠亞軍寶座，而且這兩款HER2 ADC合計銷售額幾乎占據(jù)ADC市場的“半壁江山”。

DS-8201之所以能拿下“藥王”寶座，得益于其在內(nèi)卷中“卷”出了新高度。而這，也是ADC“內(nèi)卷”該有的樣子。

DS-8201“卷”出新高度

HER2 ADC是ADC領(lǐng)域最“內(nèi)卷”的細分賽道，但也跑出了兩款“重磅炸彈”藥物。

截至目前，全球已有3款HER2 ADC獲批上市，包括DS-8201、Kadcyla（赫賽萊）和榮昌生物維迪西妥單抗，盡管獲批數(shù)量不多，但靶向HER2的ADC數(shù)量卻是斷層式第一，極其內(nèi)卷。

再加上，全球還有10款左右HER2 ADC處于臨床III期和NDA階段，市場競爭相當激烈。

全球還有10款左右HER2 ADC處于臨床III期和NDA階段，市場競爭相當激烈。

面對內(nèi)卷，DS-8201主要通過拓展差異化適應(yīng)癥，以及開展頭對頭試驗證明更優(yōu)療效。

從結(jié)構(gòu)設(shè)計看，DS-8201屬于第三代ADC藥物，由靶向HER2的曲妥珠單抗與一種新型拓撲異構(gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）通過4肽鏈接子鏈接得到。由于DS-8201采用酶可裂解連接子，同時payload DXd具有高膜穿透性，因此可以對異質(zhì)性腫瘤發(fā)揮旁殺效應(yīng)，大幅提升了療效。

在ADC以前，HER2靶向藥物已經(jīng)在HER2陽性乳腺癌適應(yīng)癥上得到充分驗證。如果HER2 ADC只針對這一熱門適應(yīng)癥，很難脫穎而出。

基于此，DS-8201除了已獲批治療HER2+乳腺癌、HER2+胃或胃食管交界處癌外，還開創(chuàng)性的獲批了HER2低表達乳腺癌、HER2陽性非小細胞肺癌。據(jù)資料顯示，HER2低表達人群（ICH1+或 ICH2+且ISH陰性）大約占據(jù)乳腺癌患者的50%。

憑借獲批多項適應(yīng)癥和全球市場的布局，DS-8201自2019年底上市后銷售增長突飛猛進，從2020年的2億美元快速飆升至2023年的25億美元，其中2023年不僅實現(xiàn)翻倍增長，還超越Kadcyla拿下了“藥王”寶座。

要知道，Adcetris成為年銷售額超10億美元的“重磅炸彈”藥物，用了近10年的時間，羅氏Kadcyla用了5年，而DS-8201僅僅用了2年。

反觀這幾年，Kadcyla的增長幾乎停滯，2021年、2022年、2023年銷售額分別約為21.4億美元、21.8億美元、22億美元。這主要是由于Kadcyla為第二代ADC藥物，無法發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，一定程度限制了療效，導(dǎo)致在頭對頭試驗中被DS-8201擊敗。

如今，DS-8201已經(jīng)“卷”出新高度，成為HER2 ADC領(lǐng)域的“猛虎”，后來者若想在激烈的市場大展拳腳，得在適應(yīng)癥、療效（頭對頭試驗）等方面證明實力，難度不可謂不小。

國產(chǎn)HER2 ADC持續(xù)進擊

DS-8201“猛虎”在前，國產(chǎn)HER2 ADC必須使出渾身解數(shù)，才能搶得一席之地，或拓展差異化適應(yīng)癥，或進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，或開展頭對頭試驗證明更優(yōu)療效。

例如，維迪西妥單抗（愛地希）采用了不同于DS-8201的結(jié)構(gòu)設(shè)計：抗體部分采用自研、經(jīng)篩選優(yōu)化后的靶向HER2的人源化IgG1單克隆抗體，連接子部分為Mc-VC-PAB（一種可被組織蛋白酶剪切的連接子），細胞毒素為MMAE（一種毒性較強的微管蛋白抑制劑）。這種獨特的結(jié)構(gòu)設(shè)計，賦予了維迪西妥單抗高活性與安全性、更強腫瘤靶向性與殺傷力。

維迪西妥單抗還選擇拓展差異化適應(yīng)癥，目前已獲批治療HER2胃癌及胃食管交界處癌、HER2陽性尿路上皮癌，并且廣泛布局豐富的適應(yīng)癥，涉及非小細胞肺癌、膽道癌和婦科腫瘤等，覆蓋一線、二線及以上療法。

此前，榮昌生物在2024 ASCO GU年會上公布了維迪西妥單抗治療泌尿系統(tǒng)腫瘤的靚麗數(shù)據(jù)：維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗新輔助治療HER2陽性局部晚期肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的ORR為100%，pCR率為80%。

非頭對頭比較其他靶點競品方案，維迪西妥單抗的有效性更優(yōu)，其中EV（Nectin-4 ADC）新輔助治療MIBC患者的的pCR率為34%，阿替利珠單抗的pCR率為38%，ALP-1202（MetAP2抑制劑）聯(lián)合替雷利珠單抗的pCR率39%。

非頭對頭比較其他靶點競品方案，維迪西妥單抗的有效性更優(yōu)

榮昌生物已摘得低垂的果實，其他國產(chǎn)HER2 ADC正在加速追趕。

其中，科倫博泰Trastuzumab botidotin（A166）進度領(lǐng)先，上市申請已于2023年5月獲NMPA受理，擬用于三線治療HER2+乳腺癌適應(yīng)癥，預(yù)計2024年Q3獲批上市。

A166的優(yōu)勢，在于結(jié)構(gòu)設(shè)計獨特，即高載荷低毒性DAR設(shè)計，通過位點特異性偶聯(lián)技術(shù)實現(xiàn)了一致低DAR，不僅能在確保安全性的同時保持強大的抗腫瘤效力，而且在低DAR下也能發(fā)揮強效腫瘤細胞殺傷作用。

根據(jù)在中國進行的I期劑量擴展研究的初步結(jié)果，A166表現(xiàn)出良好的療效，針對晚期HER2+乳腺癌（BC）患者的ORR為73.9%，A166對晚期HER2+胃癌（GC）也表現(xiàn)出令人鼓舞的療效，ORR達到31.3%。

根據(jù)在中國進行的I期劑量擴展研究的初步結(jié)果，A166表現(xiàn)出良好的療效

除此以外，恒瑞醫(yī)藥SHR-A1811、樂普生物MRG002、復(fù)星醫(yī)藥FS-1502、石藥集團DP303C、映恩生物BNT323和康寧杰瑞的HER2雙抗ADC新藥JSKN-003，均已開展臨床III期階段。這意味著，未來幾年國產(chǎn)HER2 ADC將迎來批量上市潮，市場競爭愈發(fā)激烈。

恒瑞SHR-A1811是采取fast-follow戰(zhàn)略開發(fā)的DS-8201 me-too類藥物，具有與DS-8201高度一致的連接體和有效載荷，僅對分子結(jié)構(gòu)進行了微小改動。根據(jù)目前已披露的臨床數(shù)據(jù)，SHR-A1811在與DS-8201的對比中，展現(xiàn)出了潛在“Me-better”療效，以及更低的安全性。