化學(xué)藥進(jìn)口注冊概覽：四種情形你了解多少？

       工作中，發(fā)現(xiàn)有不少注冊人員對于進(jìn)口注冊的系統(tǒng)性存在認(rèn)知偏差，對于5.1類和5.2類很容易理解，往往很片面地認(rèn)為進(jìn)口注冊僅有以上兩類，殊不知，按照化藥新注冊分類的劃分，1類和2類中不僅包括國產(chǎn)也包括進(jìn)口，所以進(jìn)口注冊理應(yīng)包含4種情形。

       按照上文所述，化藥進(jìn)口注冊共有4種情況，1類；2類；5.1類和5.2類。

       表1. 化藥進(jìn)口注冊的4種分類

       PART.

       01

       原研進(jìn)口，全球新

       原研進(jìn)口，全球新，按照注冊分類屬于1類。隨著藥品審評審批改革的推進(jìn)，新政策為境外藥企帶來同步申報的機(jī)遇，同時可以加快原研在國內(nèi)上市的時間。對于1類進(jìn)口的注冊，自2016年新政以及審評審批以來，據(jù)不完全統(tǒng)計，1類進(jìn)口新藥共批準(zhǔn)8個品種。

       表2. 自2016年以來已批準(zhǔn)的1類進(jìn)口新藥，來源：筆者個人統(tǒng)計

       對于以上批準(zhǔn)的1類進(jìn)口新藥，均是將中國人群納入到國際多中心（MRCT），用以支持在中國的注冊申請，但是未必一定在中國進(jìn)行I期臨床，以上8個品種中，有6個在MRCT之前均在中國人群中開展I期臨床，利司撲蘭口服溶液用散和琥珀酸莫博賽替尼膠囊沒有在中國人群中開展I期臨床。

       另外，關(guān)于1類進(jìn)口的注冊路徑可以單獨(dú)在中國開展完整的臨床，不加入MRCT，但從批準(zhǔn)的品種看，此種路徑?jīng)]有，主要是因?yàn)榧尤隡RCT可以加快上市速度以及節(jié)約開發(fā)資源。

       PART.

       02

       改良型進(jìn)口

       改良型進(jìn)口在現(xiàn)行的注冊分類下為2類（2.1-2.4），改良型進(jìn)口分為2種細(xì)分情況，一是原研以1類或者5.1類已在中國上市，二是原研未在中國上市，直接作為改良型新藥在中國申請進(jìn)口上市。

       2.1類改良進(jìn)口

       2.1類改良進(jìn)口，則需要經(jīng)歷I期、II期、III期完整的臨床試驗(yàn)過程，至于具體路徑可以是I期之后參加國際多中心，以及單獨(dú)在中國開展。具體案例經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，至2016年來未見有2.1類的進(jìn)口批準(zhǔn)。

       2.2類改良進(jìn)口

       2.2類進(jìn)口批準(zhǔn)僅有一個利伐沙班干混懸劑，同時也是新增適應(yīng)癥2.4類。

       2.3類改良進(jìn)口

       2.3類僅有2個品種獲得批準(zhǔn)，分別是茚達(dá)特羅糠酸莫米松吸入粉霧劑和布地奈德格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑。

       茚達(dá)特羅糠酸莫米松

       01

       吸入粉霧劑

       茚達(dá)特羅糠酸莫米松吸入粉霧劑為諾華原研產(chǎn)品，在歐盟、日本、中國同步申報NDA。歐洲于2020年5月，日本于2020年6月批準(zhǔn)本品上市，中國于2021年6月批準(zhǔn)，批準(zhǔn)依據(jù)為一項(xiàng)中國人群參加的國際多中心以及一項(xiàng)單獨(dú)中國人群的PK試驗(yàn)。

       布地奈德格隆溴銨福莫特羅

       02

       吸入氣霧劑

       布地奈德格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑是ICS/LAMA/LABA三聯(lián)復(fù)方吸入制劑，于 2019年先后在美國、歐盟、日本、中國同步申報上市，中國批準(zhǔn)基于一項(xiàng)針對 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者肺功能改善的國際多中心試驗(yàn)（方案號PT010006），一項(xiàng)降低COPD患者急性加重風(fēng)險的國際多中心試驗(yàn)（方案號PT010005）和一項(xiàng)中國人群藥代動力學(xué)試驗(yàn)（方案號PT010010）。

       表2. 自2016年以來已批準(zhǔn)的改良型進(jìn)口新藥

       2.4類改良進(jìn)口

       批準(zhǔn)最多的是2.4類，2.4類的申報注冊有2種情形，一是原適應(yīng)癥已在中國獲得批準(zhǔn)，比如達(dá)格列凈，然后再申請新增適應(yīng)癥。二是原適應(yīng)癥未在中國批準(zhǔn)，比如烏帕替尼，直接在中國申報新增適應(yīng)癥。具體路徑以以上2個品種作為案例進(jìn)行分析。

       案例

       01

       恩格列凈

       恩格列凈首次于2014年4月獲得澳大利亞藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療2型糖尿病（T2DM）；2017年9月在中國獲批上市，商品名為歐唐靜，用于治療2型糖尿病。另外，降低患有心血管疾病的T2DM患者的心血管死亡風(fēng)險的適應(yīng)癥，恩格列凈已在10多個國家（包括美國、加拿大和澳大利亞）批準(zhǔn)。2021年6月，恩格列凈在歐盟獲批用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭。2021年8月，恩格列凈在美國獲批用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭。FDA于2022年2月批準(zhǔn)恩格列凈片新增HFpEF適應(yīng)癥的上市申請。

       由于國內(nèi)已上市原適應(yīng)癥，對于國內(nèi)以2.4類批準(zhǔn)的2個新增適應(yīng)癥均依據(jù)國際多中心開展III期臨床（包含中國人群）。

       案例

       02

       烏帕替尼

       烏帕替尼則是另一種情形，烏帕替尼原研原適應(yīng)癥未在中國上市，直接在中國申報新增適應(yīng)癥。烏帕替尼是AbbVie研發(fā)的JAK1抑制劑，開發(fā)用于多個適應(yīng)癥。分別于2019年8月和2019年12月在美國、歐盟獲批上市，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）， 2020年1月23日在日本獲批上市，適應(yīng)癥為RA。

       RA適應(yīng)癥未在中國批準(zhǔn)，在中國直接以2.4類申請進(jìn)口上市，適應(yīng)癥為適用于適合系統(tǒng)性治療的成人和12歲及12歲以上青少年中重度特應(yīng)性皮炎患者（批準(zhǔn)依據(jù)為含有中國人群參加的國際多中心III期以及單獨(dú)中國人群參加的I期臨床（M15-558））。之后又以2.4類申報新增適應(yīng)癥，為用于對一種或多種改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）應(yīng)答不佳或不耐受的活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎成人患者（提供了支持烏帕替尼PsA注冊的2個關(guān)鍵性研究的全球多中心數(shù)據(jù)。作為全球多中心研究的一部分，中國參加了研究 M15-572）。

       PART.

       03

       原研進(jìn)口，已在境外上市

       對于境外生產(chǎn)的5.1類藥品在中國注冊申報，主要分為兩種情況。一是直接用海外臨床數(shù)據(jù)提交在中國的上市申請，且國際多中心中有中國人群數(shù)據(jù)。第二種情況則需要在中國開展II期或III期臨床試驗(yàn)。另外，需要注意的是以上兩種均需在國內(nèi)開展I期臨床研究。

       從國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的5.1類實(shí)際案例來看，基本都是按照以上兩種情況開展的注冊申報。

       案例

       01

       諾華：賽瑞替尼膠囊

       比如諾華開發(fā)的賽瑞替尼膠囊，首次于2014年4月獲得FDA的批準(zhǔn)，NMPA于2018年5月批準(zhǔn)上市。該品種的MRCT研究中不包含中國人群，于是在中國另外完成了I期研究和II期臨床。

       案例

       02

       阿斯利康：奧拉帕利片

       奧拉帕利片由阿斯利康開發(fā)，2014年12月首次在美國上市， 2018年8月中國批準(zhǔn)，境外開展I期、II期臨床，其中II期國際多中心未有中國人群參加，單獨(dú)在中國開展III期，用以支持中國的注冊申報。另外單獨(dú)在中國人群中開展I期研究。

       案例

       03

       第一三共：甲苯磺酸艾多沙班片

       而甲苯磺酸艾多沙班片則屬于第二種情況，甲苯磺酸艾多沙班片由第一三共開發(fā)，2011年4月首次在日本上市，2018年12月在中國批準(zhǔn)上市。在境外完成了I期、II期、III期，其中III期為國際多中心，包含中國人群參加，因此用以在中國申報的數(shù)據(jù)，另外在中國人群中單獨(dú)開展I期研究。

       PART.

       04

       仿制進(jìn)口

       5.2類藥品在中國的申報路徑主要有三種：一是無法豁免臨床，需先申請IND后開展注冊臨床試驗(yàn)，再申報上市；二是豁免臨床但需要進(jìn)行BE試驗(yàn)；三是可以利用國外的BE試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接申請上市，前提是符合豁免臨床試驗(yàn)條件，且無種族差異。