淺議德曲妥珠單抗Enhertu相關知識產權爭議案件對生物醫(yī)藥創(chuàng)新主體的啟示

       美國專利商標局（USPTO）的專利審查與上訴委員會（PTAB）于2024年1月16日作出授權后重審（Post Grant Review）決定（PGR2021-00030），宣告美國Seagen公司（下稱SGI）的US10808039B2（后稱“039專利”）的權利要求1-5，9和10無效。該決定是日本第一三共制藥（下稱DSC）和SGI長達三年的專利拉鋸戰(zhàn)中的重大轉折，它意味著籠罩DSC明星ADC藥物Enhertu（DS-8201，通用名：德曲妥珠單抗）的專利侵權疑云即將被掃清。

       DSC和SGI圍繞Enhertu所開展的商事仲裁、授權后再審程序（PGR）以及專利侵權訴訟對于國內生物醫(yī)藥創(chuàng)新主體具有寶貴的借鑒意義，筆者將從合作研發(fā)的衍生技術歸屬、專利無效、以及訴訟程序博弈三個方面為讀者分析該系列案。

       一

       避免合作研發(fā)的通病——衍生技術的知識產權歸屬爭議

       DSC與SGI的039專利糾紛源自ADC藥物Enhertu的利益分配，Enhertu的活性成分是臨床試驗編號為DS-8201的藥物分子，這是將抗HER2單克隆抗體Herceptin與拓撲異構酶I抑制劑通過基于四肽GGFG的接頭共價連接而成的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），具體結構如圖1所示。

       圖1

       該藥物的誕生離不開DSC在與SGI合作研發(fā)七年中奠定的技術基礎。2008年7月，DSC與SGI簽訂合作協(xié)議，DSC由此獲得了SGI的相關ADC技術的使用授權，包括被SGI稱為Firestone Linker的偶聯(lián)接頭技術，具體是用于ADC的“一種半胱氨酸抗體連接器單元、一種蛋白酶可切割的氨基酸單元以及任選地一個或兩個自毀型間隔子”（在圖1標識為Linker的大括號結構中，按從左至右的順序依次為連接器單元、GGFG四肽構成的氨基酸單元和間隔子）。

       雙方在合作協(xié)議中約定，由SGI的藥物綴合技術所衍生的技術及其相關權益都應歸屬于SGI所有。針對“藥物綴合技術”，協(xié)議約定了其是指如下三類：

       （a）細胞毒素或細胞抑制性化合物，如單甲基奧瑞斯汀E（monomethyl Auristatin E）和單甲基奧瑞斯汀F（monomethyl Auristatin F）及其某些變體、衍生物、類似物和鹽，以及制備和使用這些細胞毒性或細胞抑制性化合物的方法；

       （b）用于將上述細胞毒性或細胞抑制性化合物連接到抗體上的組合物和方法；以及

       （c）SGI根據研究計劃向被許可方提供的任何相關測定和方法。

       此后，DSC在合作期間獨立申請了以JP2012-225887（下稱887申請）為優(yōu)先權的PCT國際申請（優(yōu)先權日2012年10月11日，公開日2014年4月17日），主要保護基于四肽GGFG而設計的ADC接頭及相應綴合物，該申請的半數發(fā)明人在合作期間能夠接觸到SGI的Know-how。2015年6月，雙方終止合作。同年9月，DSC啟動了DS-8201的I期臨床試驗，并于次年披露了良好的試驗結果。2019年1月，DSC順利啟動了III期臨床，并迅速就DS-8201的全球開發(fā)和商業(yè)化合作與阿斯利康達成協(xié)議，交易總額高達69億美元。此項巨額交易終于引起了SGI的注意和調查，并在同年（2019）7月提交了039專利的申請，在11月提起商事仲裁。在仲裁請求中，SGI主張DSC沒有遵守合作協(xié)議中關于衍生技術歸屬的約定，并對使用了Firestone Linker的DS-8201分子主張相應權益。

       雖然SGI看似在協(xié)議約定、化合物結構、發(fā)明人組成、研發(fā)順序等方面都處于有利地位，但終裁決定卻全面支持了DSC一方。DSC贏得仲裁主要在于兩點：

       一是將合作協(xié)議中的“藥物綴合技術”進行了狹義解釋。DSC基于SGI的毒素部分研發(fā)思路，特別是協(xié)議簽訂時SGI的全部管線和授權專利都僅限于奧瑞斯汀類化合物的事實，再結合合同解釋的原則，使仲裁員認定合作協(xié)議中的“細胞毒素”不應解釋為任意類別，而應限定在“如（such as）”之后的具體例子，即，奧瑞斯汀類化合物及其衍生物或鹽。基于該解釋，使用喜樹堿類化合物DX-8951作為毒素部分的DS-8201不應屬于SGI衍生技術的范疇。

       二是明確了DS-8201中的接頭在切割后將產生有別于Firestone Linker的結構，從而成功地主張了DS-8201和Firestone Linker分屬兩類不同的接頭。具體而言，DS-8201中接頭的間隔子羥基乙?；懈詈笕詫⒔Y合在毒素部分DX-8951上，構成最終有效載荷（payload）的一部分，應視為非無痕型（non-traceless）接頭；而Firestone Linker在切割后沒有取代基殘留，屬于無痕型（traceless）接頭。

       不論中外，衍生技術的歸屬爭議一直是合作研發(fā)中的常見問題。通過梳理上述仲裁過程，筆者對該問題的思考和建議如下：

       首先，要增加合作研發(fā)協(xié)議簽訂過程中技術人員的參與度。如果僅從法律文書措辭的角度來看，使用“如”示例細胞毒素，使用“這些”、“上述”等詞明確子條款之間的關聯(lián)似無問題，但如果從技術角度（即ADC分子的各部分之間具有積木搭建式的特點，以及ADC分子的常見規(guī)避設計）出發(fā)，就要警惕這些關聯(lián)性描述可能產生的不必要限制，使一些本來可以主張為常規(guī)部分替換和構件搭配的技術點成為規(guī)避設計的突破口。由于法律思維和技術思維有不同的理解角度，導致合作開發(fā)合同、委托開發(fā)合同和許可合同出現爭議的案例并不鮮見。因此，建議技術人員，最好是同時掌握法律和相關技術的IPR或專利律師，參與此類合同的擬定和審核過程。

       其次，合作往往孕育著未來的競爭對手，應保持警醒，未雨綢繆。從研發(fā)時間線來看，不排除DSC構造DS-8201分子實體可能在其與SGI合作的時間框架內。如果SGI保持足夠的警惕，至少能夠在887申請的公布日（2014年4月17日）覺察到潛在風險。由于此時仍處在合作期，SGI仍有時間和空間操作和調整其衍生技術的范圍，從而避免落入失去分享權益的境地。這提示創(chuàng)新的專利監(jiān)控名單不應局限于競爭對手，合作者也應當列于觀察對象。

       第三，DSC的一系列操作是技術接收方的優(yōu)秀示范。從DSC在仲裁中的表現來看，其在合作協(xié)定中的技術劃界、風險規(guī)避、對技術提供方的專利梳理、以及藥物分子規(guī)避設計中都傾注了大量心血，才使得自研分子DS-8201從衍生技術中剝離出來，進而獲得獨有專利的最優(yōu)結果。

       合作研發(fā)是國內外生物醫(yī)藥創(chuàng)新主體都頗為倚重的一種研發(fā)模式，SGI與DSC系列案為國內創(chuàng)新主體提供了寶貴一課。

       二

       善用專利無效，突破量身定制型專利的圍堵

       039專利是基于美國申請?zhí)朥S10983340的第七個續(xù)案，在它之前，US10983340有四份優(yōu)先權，并在美國先后提交了六件分案和續(xù)案（詳見圖2）。

       圖2

       如圖2所示，039續(xù)案是在DS-8201的III期臨床試驗啟動后的半年內提交（2019年7月10日），距離最早優(yōu)先權日（2003年11月6日）已有16年之久。這樣的超長待機申請是美國分案和續(xù)案制度的特有產物，也已經對我國創(chuàng)新主體的出海造成了實質性困擾。圖3顯示了039專利保護的馬庫什通式；其中，藥物分子中的抗體部分、細胞毒素部分和接頭中的肽片段分別用符號Ab、D和Ww表示。

       圖3

       與它之前的所有分案和續(xù)案相比，039專利的通式出現了明顯的結構調整，尤其表現在：（1）對細胞毒素部分（D）幾乎不作限定，而之前的申請都將毒素部分限定為奧瑞他汀類衍生物（auristatins），（2）首次限定了接頭肽片段（Ww）僅限由甘氨酸和/或苯丙氨酸構成的四肽，之前則一般限定為0至12個任意氨基酸種類組成的寡肽。039專利的馬庫什通式是在已知DS-8201結構的基礎上，以事后諸葛亮的方式從母案申請中拼湊得到的，顯而易見，039專利是SGI為了將DS-8201涵蓋其中而量身定制的專利。

       這一做法已成為生物醫(yī)藥領域的美國專利權人的慣用手段，不論是在筆者曾經撰文討論過的索非布韋化合物專利無效案[1]，還是在前段時間引起熱議的艾伯維狙擊澤布替尼出海中，針對他人上市藥物量身定制的專利續(xù)案都在其中扮演著核心角色。而PTAB在無效這類專利中傳遞出的價值導向則對于今后破題具有參考意義。

       結合多個案例，筆者認為，PTAB對這類專利普遍持有審慎地否定態(tài)度。就本案的039專利而言，PTAB認為該專利在書面描述（written description）、可實施性（enablement）和創(chuàng)造性這三個方面均不符合美國專利法規(guī)定的授權要件。這三個條款也是無效這類專利的強大武器。

       書面描述（WD）：該條款大致相當于中國專利法中的說明書公開充分條款（中國專利法第26條第3款）。PTAB關于該條款的評述圍繞Ww所示的“四肽”結構展開，重點在于論證說明書缺少“叢林路標（blaze mark）”，導致本領域技術人員不能從大量氨基酸的排列組合中，明確得出“僅由甘氨酸和/或苯丙氨酸組成的四肽”以及基于所述四肽的ADC方案。

       在關于索非布韋無效案的文章中，筆者已經詳細探討了重新概括的馬庫什通式因適用WD條款而被無效的法理分析和實操建議，在此不予贅述。簡而言之，對馬庫什通式采用“整體式”解讀是這類重新概括的馬庫什通式難以符合WD規(guī)定的主要原因。

       另一方面，如果從專利布局的角度出發(fā)，為了滿足WD要件，則應高度重視現有技術檢索和初始申請文件的撰寫，通過設置豐富和有代表性的效果例以及多層次的馬庫什通式，盡量縮小規(guī)避設計的可能性。同時也要注意針對審查意見的答復和修改，避免出現禁止反悔的情形。

       可實施性：該條款大致相當于中國專利法中的權利要求應該得到說明書支持的條款（中國專利法第26條第4款）。PTAB關于可實施性的論述更側重于ADC分子的整體結構和效果，具體認為從說明書給出的效果例（僅涉及奧瑞他汀類化合物、且并未使用上述四肽的ADC分子）出發(fā)，本領域技術人員無法預見使用其他細胞毒素和肽類接頭的ADC分子也能實現同樣的技術效果。

       結合筆者多年的審查經驗，PTAB在審查可實施性條款時的結論正在與我國審查標準趨同，這一趨勢已經體現在近年來多個重大美國判例的審理中[2]，這樣的審查標準對于無效請求方更為有利，反過來也將有利于創(chuàng)新水平的整體提升，因為開拓性發(fā)明仍將獲得相對大的保護范圍。

       國內近期的生物序列無效決定可以作為示例。以PCSK9 iRNA組合物專利無效案為例[3]，請求人主張更換配體后的siRNA-配體綴合物的靶向抑制效果不可預測，故得不到說明書支持，專利復審和無效審理部對此認為，“（本專利）要解決的主要技術問題是找到抑制效果好的siRNA序列及修飾形式，并不意味著本專利要實現發(fā)明目的只能使用該（示例性）配體”，“請求人也認可二者存在各自的功能，即配體在分子中起的作用是轉運siRNA到靶組織細胞內，而siRNA的功能是沉默目標基因，因此，二者存在相對的獨立性，即存在相互搭配以及替換的可能”，因而認定專利有效。該案中，專利權人取勝的關鍵在于，其將首要發(fā)明點劃界在選取特定siRNA序列上的做法獲得了合議組的認可。而這一劃界是通過逐步論證共價綴合物分子的可拆分性、各構件有別于彼此和整體分子的技術貢獻、以及次要構件的替代手段的可得性和可預見性來實現的。

       需要注意的是，不同于實質審查程序，在無效審查階段可實施性條款（支持條款）的審查都偏重于證據，一味強調效果不可預見性的做法并不可取。

       優(yōu)先權和新穎性：PTAB還認為039專利不具有新穎性，主要在于其優(yōu)先權不成立，導致現有技術范圍擴大，以至于涵蓋了發(fā)明人在后發(fā)表的文獻。這也是馬庫什通式化合物的分案和續(xù)案中的常見問題，例如前文提到的用于狙擊澤布替尼的艾伯維專利，以及該公司針對烏帕替尼的中國專利等。在烏帕替尼無效案中（第562232號無效決定）[4]，權利要求中的特定化合物結構未被記載在優(yōu)先權文件中，導致烏帕替尼及其組合物不能享有優(yōu)先權，從而被公開在優(yōu)先權日和申請日之間的P類專利文獻破壞創(chuàng)造性。需要指出的是，該P類文獻也是艾伯維公司申請的。這表明，如果沒有合理地布局，尤其是沒有合理設計馬庫什通式，沒有把控好接續(xù)申請之間的效果區(qū)別，將影響申請的授權及穩(wěn)定性。

       如國內藥企嘗試出海美國，應提前做好被這類“定制專利”圍追堵截的準備，因為美國特有的分案/續(xù)案制度是培育這類專利的沃土。企業(yè)應當更加重視專利自由實施（FTO）盡職調查和專利監(jiān)控，這樣不僅可以節(jié)省巨額的跨國訴訟成本（本案僅律師費就超過4200萬美元），也可以加快出海步伐，提高議價能力。

       三

       審時度勢——捕捉和創(chuàng)造訴訟制勝的時機

       前兩節(jié)分別討論了DSC和SGI之間爭奪衍生技術權屬的商事仲裁和攻擊039專利有效性的授權后再審的實體內容，系列案件的全景是雙方還在兩個州法院進行專利侵權訴訟和無效反訴，上述三個程序彼此糾結、相互影響，構成了復雜的攻防戰(zhàn)。筆者先歸納了法院訴訟和PTAB再審相關的主要事件和時間節(jié)點，詳見表1。

       表1

       由表1可見，在被SGI起訴后，DSC先向地院反訴039專利無效，再向PTAB申請啟動授權后再審（PGR）。并且，在申請PGR時，DSC還以SGI的侵權起訴基礎不清楚為由，將039專利的10個權利要求拆分成兩組分別提起PGR，即針對權利要求1~5、9~10的030 PGR和針對權利要求6~8的042 PGR，但均被PTAB以存在平行訴訟為由拒絕立案。

       隨著侵權訴訟的進行，SGI主動放棄了基于權利要求6~8的侵權主張。同月，DSC再次請求啟動兩項PGR程序，并請求移交判例意見小組（POP）[5]審核，PTAB同意其相關主張，即，權利要求6~8涉及的平行訴訟已經消除，且“有可能（more likely than not）”因可實施性和新穎性問題而被無效，因而準許042 PGR立案。同時，將030 PGR作為關聯(lián)案件一并準許立案。

       SGI立即放棄（disclaimer）權利要求6~8，并請求PTAB對042 PGR程序作出不利判決（adverse judgement）結案。與此同時，SGI對030 PGR的立案決定提出異議，認為平行訴訟尚在進行中，不符合立案條件。PTAB支持了SGI的主張，以不利判決結案042 PGR，并再次駁回了030 PGR的立案。

       在PTAB駁回立案的4天后，Texas州法院在一審判決中判定039專利的權利要求1~5、9~10有效，DSC專利侵權成立，判罰4182萬美元（后再追加8%權益金）。此時，距雙方糾紛發(fā)生已近三年，DSC在仲裁、訴訟和專利授權后再審程序中尚未取得任何有利的實質性結果（此時距獲得仲裁結果還有16個月），整體境況極度不利。

       DSC第三次請求PTAB啟動030 PGR，并引用2022年6月21日新發(fā)布的PGR指導備忘錄利[6]，強調PGR程序啟動的關鍵在于是否存在“有說服力的無效證據（compelling evidence of invalidity）”，而不應由于存在平行訴訟而一概否認。

       最終，PTAB啟動了030 PGR，并在11個月內作出了與州法院判決完全相反的再審決定，判定039專利的權利要求1~5、9~10無效。

       上述內容是筆者圍繞雙方攻防博弈的核心之一（啟動PGR審查）所截取的相關事件，攻防雙方都為國內創(chuàng)新主體提供了值得參考借鑒的訴訟策略選擇。

       關于DSC：

       專利權是專利侵權訴訟的基礎，雖然美國允許在侵權訴訟中由法院直接審理專利權有效性，但對于專業(yè)性較強的技術領域（如本案），陪審團很難具備準確理解技術內容、確定客觀事實的知識水平。為此，本案中，DSC雖然向法院提出了專利權無效的反訴，但仍堅持通過PGR程序將PTAB的專業(yè)性意見引入本案。這也是很多復雜專利的被控侵權人所采取的應對方式。

       然而，在反訴無效的同時或之后，提出PGR或者IPR（雙方復審），就可能出現本案中PTAB因平行訴訟而拒絕立案的情形。這里不得不提及美國專利局規(guī)制平行程序重復審查的相關規(guī)則變化。NHK訴Intri-Plex和Apple訴Fintiv兩件先例判決[7]確立了六類NHK-Fintiv因素，分別是（1）法院準許訴訟中止的可能性；（2）法院判決與PTAB決定的預計期限的接近程度；（3）法院和當事方對平行程序的投入；（4）平行程序中各自主張和事實的重疊程度；（5）平行程序中的當事人的相同程度；及（6）案情等其他兜底性因素。這六類因素并不涉及對可專利性的判斷。在2019至2021年間，大量存在平行訴訟的PGR和IPR立案請求因Fintiv因素被駁回，駁回率峰值一度接近50%[8]。對此，美國專利局局長簽發(fā)指導備忘錄，將PGR立案的判斷標準倒回至以可專利性的判斷為重。就本案而言，DSC的首次PGR立案請求發(fā)生在2020年底，正是Fintiv因素阻止立案的峰值階段?？赡苷浅鲇陔y以立案的預判，DSC做出了將039專利拆分為兩個PGR這一非常規(guī)舉措。事實證明，這一拆分干擾了SGI的訴訟思路，為DSC贏得了爭辯空間和時間，最終等到了立案標準的重大調整。實際上，在最初被駁回立案之后，DSC就不斷向PTAB提交大量其向學術界和產業(yè)界征詢的建議，其中部分關于PGR立法本意和啟動條件的觀點與指導備忘錄不謀而合，備忘錄的快速誕生也許有DSC貢獻的智慧和努力。

       DSC對039專利的拆分很可能不是隨意的。039專利只有一個獨立權利要求，限定了ADC分子的馬庫什通式結構和可切割活性；從屬權利要求2~5、9~10遞進地限定了不同的子馬庫什通式，從屬權利要求6~8則分別限定了ADC分子具有不同的功能。DSC”恰好”將功能性限定的權利要求6~8拆分為新的PGR。筆者推斷，有一種可能性是DSC根據被無效的可能性高低進行劃分，使得因功能性限定而易于被無效的權利要求6~8成為啟動PGR的突破口。

       DSC不是美國本土企業(yè)，但它在這場專利戰(zhàn)役中不僅表現出對美國專利政策的深度了解和運用，還表現出主動創(chuàng)造有利條件的決心和毅力，這是打贏這場硬仗的主要因素。

       關于SGI：

       在上述案情中，SGI的整體表現中規(guī)中矩。但考慮到它只是一家創(chuàng)立于1998年的生物技術公司，能夠與體量和專利訴訟經驗遠勝自己的DSC打得有來有回，甚至一度占據上風，已屬不易。

       SGI也明確認識到，法院判決可能更有利于專利權人，因此不遺余力地阻止PGR程序啟動。它對Fintiv因素的利用非常成功，甚至能夠在PTAB已經認為權利要求6~8存在無效可能性的不利情況下，迅速通過不利判決終止042 PGR，并通過Fintiv因素再次成功說服PTAB駁回030 PGR的立案。因此，如果不是美國專利局調整立案標準，SGI很可能實現阻止PGR啟動的目的。

       雖然039專利被PTAB宣告無效，但該決定尚未生效?？紤]到SGI還有圍繞DS-8201設計的新續(xù)案，如果SGI不針對030 PGR的無效決定上訴，則續(xù)案也難以獲得授權。因此，即使目前關于可實施性和優(yōu)先權等的審查標準對039專利不利，但SGI仍有可能堅持上訴。特別是在輝瑞于2023年12月底完成對SGI的收購之后，本案的走向和結論有可能影響到兩大制藥巨頭在ADC賽道上的細分，值得進一步關注。

       國內生物醫(yī)藥領域的專利訴訟數量有限，像本案這樣多個法律程序并行的專利爭議更加罕見。對于遲早出海搏擊的國內藥企而言，通過該案可以領略美國專利訴訟復雜性和精彩程度。當事雙方的表現可圈可點，可供參考借鑒，尤其是被控侵權方通過PGR決定實現絕地反轉，PTAB充分展現專業(yè)優(yōu)勢和遠高于法院的審查效率，專業(yè)人員在此類大型復雜訴訟中起到的不可替代的重要性。