突圍“卷王”的康方生物，下個“戰(zhàn)場”開辟在哪？

       近日，康方生物發(fā)布正面盈利預(yù)告，2023年利潤不低于18.5億元，首次實現(xiàn)了年度盈利，值得注意的是，2022年，康方生物還虧損了14.2億元，一年的時間，康方生物不僅完成從巨虧到盈利的轉(zhuǎn)換，且盈利達(dá)到十億級規(guī)模，其背后有著什么樣的勵志故事？

       圖片來源：康方生物公告

       讓人更感興趣的是，據(jù)康方生物2023半年報顯示，上半年盈利為24.9億元，其實在上半年就已扭虧，但在年底結(jié)余時，盈利額又少了6.4億元，康方生物到底在忙什么？掙錢多，花錢也不少。

       后來者的突圍歷程

       就在全球PD-1賽道越來越卷之時，康方生物卻把寶都壓在了PD-1上，直至目前，其獲批上市的2款產(chǎn)品均與PD-1有關(guān)，分別為派安普利單抗和卡度尼利單抗。

       同類產(chǎn)品差異化求生存。派安普利單抗是康方生物首 款上市產(chǎn)品，在2021年8月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)之前，中國已有8款PD-1/L1藥物獲批上市，其中就包括2023年全球銷售額TOP10中的2款PD-1藥物Keytruda和Opdivo，要想在競爭激烈的市場中撕開口子，就必須與眾不同。

       有研究對6700名患者進(jìn)行的12項臨床試驗（包括6項Opdivo試驗、4項Keytruda試驗及2項阿特朱單抗試驗）整合分析顯示，PD-1/L1抗體單一療法對實體瘤總應(yīng)答率僅為21.9%，主要原因是Fc受體結(jié)合活性和ADCC一般會抑制PD-1抗體治療的抗腫瘤療效。

       康方生物找準(zhǔn)共性弱點再發(fā)力，在派安普利單抗設(shè)計上區(qū)別于所有同類產(chǎn)品，去除Fc受體結(jié)合活性，提升了抗腫瘤活性，差異化讓派安普利獲批上市后市場表現(xiàn)不俗，2021年和2022年銷售額分別為2.12億元和5.58億元。

       但PD-1/L1賽道內(nèi)卷持續(xù)升級，再差異化的優(yōu)勢早晚也會被另一個差異化追趕，2023年的市場情況也印證了這一點，據(jù)康方生物2023半年報顯示，其他產(chǎn)品2023年銷售額同比下滑36.4%，這里的其他產(chǎn)品也只有派安普利。

       圖片來源：康方生物2023半年報

       值得一提的是，派安普利單抗并未“隕落”，據(jù)2024年2月發(fā)表在《柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)》的3期AK105-302研究顯示，派安普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC患者，較化療具有更長的mPFS（7.6m VS 4.2m）及更高的ORR（71% VS 44%）,且是目前肺鱗癌一線治療領(lǐng)域全球首 個30個月OS率（51.6%）超過50%的3期研究。

       獨樹一幟才能更長久。靶向PD-1的Opdivo和靶向CTLA-4的Yervoy聯(lián)合療法的獲批，加上雙抗藥物的誕生，讓康方生物有了獨樹一幟的方向，全球首 款PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗正為此而生，不僅“繼承”了PD-1靶點在腫瘤領(lǐng)域的“霸氣”，且比PD -1與CTLA-4聯(lián)合療法毒性顯著降低，并有著明顯療效優(yōu)勢。

       卡度尼利單抗的獲批讓康方生物在全球藥圈中一炮而紅，畢竟此前獲批雙抗藥物且在售的僅有羅氏、強生和安進(jìn)3家MNC，況且卡度尼利單抗是全球首 款靶向PD-1的雙抗，這讓擁有PD-1雙雄（Keytruda和Opdivo）的默沙東、BMS/小野等巨頭一時也望塵莫及。

       2022年6月獲批的卡度尼利單抗，在僅剩的幾個月就創(chuàng)下了5.46億元的銷售額，據(jù)康方生物2023半年報顯示，卡度尼利單抗上半年銷售額達(dá)6.06億元，即使不考慮下半年增長，全年銷售額至少超12億元，而康方生物在2023年正面盈利預(yù)告中，也提到卡度尼利單抗銷售收入穩(wěn)步提升。

       將玩轉(zhuǎn)PD-1進(jìn)行到底

       其實康方生物2023年營收最大頭并不是來自獲批產(chǎn)品，而是來自一款在研產(chǎn)品海外授權(quán)的首付款。

       還是和PD-1有關(guān)。2022年12月，康方生物與Summit達(dá)成許可協(xié)議，授予Summit在美國、加拿大、歐洲及日本開發(fā)及商業(yè)化依沃西單抗獨家權(quán)利，并在2023年初收到5億美元首付款，且被確認(rèn)許可費收入約29億元。

       依沃西單抗的身世還是源自PD-1，是全球首 個進(jìn)入3期臨床的PD-1/VEGF雙抗，已獲國家藥監(jiān)局3項突破性療法認(rèn)定，分別為單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽性NSCLC患者、聯(lián)合化療治療EGFR-TKI耐藥EGFR突變晚期非鱗狀NSCLC患者、聯(lián)合多西他賽治療既往PD-1/L1抑制劑和含鉑化療治療失敗局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

       據(jù)依沃西單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的2期臨床數(shù)據(jù)顯示，治療鱗狀NSCLC的ORR為67%，中位PFS達(dá)11.0個月，中位DOR為15個月，DCR為93%；治療非鱗狀NSCLC的ORR為52%，中位PFS達(dá)12.3個月，中位DOR為18個月，DCR為93%。

       值得一提的是，康方生物還在開展依沃西單抗對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的3期臨床研究。帕博利珠單抗單藥是治療PD-L1陽性晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)療法，市場規(guī)模巨大，2022年全球銷售額超209億美元，依沃西單抗的頭對頭研究若能取得積極結(jié)果，其“前途”將不可限量。

       再迎梅開二度高光時刻？據(jù)康方生物2023半年報顯示，依沃西單抗單藥治療肝細(xì)胞癌臨床試驗已處于1b/2期，而在2024年1月，依沃西單抗（PD-1/VEGF）聯(lián)合卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4）治療晚期肝細(xì)胞癌1b/2期臨床試驗又獲CDE批準(zhǔn)，此外，依沃西單抗聯(lián)合卡度尼利單抗±化療用于晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗也已處于1b/2期，靶向PD-1的雙抗1+1能否有著大于2的療效也引起行業(yè)關(guān)注。

       目前，依沃西單抗進(jìn)入臨床階段的試驗項目已多達(dá)21個，涉及肺癌、胃癌、膽道癌、胰腺癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌等多個癌種，靠卡度尼利單抗一炮而紅的康方生物，或?qū)⒂瓉砻烽_二度的高光時刻。

       圖片來源：康方生物2023半年報

       然而，康方生物在PD-1的雙抗道路上還遠(yuǎn)不止上述2款藥物，其已獲批臨床的還有靶向PD-1/LAG-3的AK129和靶向PD-1/CD73的AK131。

       向PD-1和非腫瘤進(jìn)軍

       憑借在PD-1雙抗上的成就，本可在腫瘤領(lǐng)域“躺平”的康方生物，把雙抗繼續(xù)延伸至其他靶點，且在研發(fā)管線中又布局了多款非腫瘤產(chǎn)品。

       圖片來源：康方生物2023半年報

       既要對拿手產(chǎn)品繼續(xù)開發(fā)，又要開辟新的“戰(zhàn)場”，研發(fā)投入必不可少，據(jù)康方生物2023半年報顯示，臨床前及臨床員工規(guī)模均在擴大，特別是臨床人員同比增加92人，研發(fā)開支也一直維持在高位，僅上半年就達(dá)5.75億元，這也解釋了文中開頭提到的年底結(jié)余時盈利額為何變少了。

       圖片來源：康方生物2023半年報

       非PD-1雙抗還有看點。除了4款涉及PD-1雙抗外，康方生物進(jìn)入臨床階段的雙抗還有2款，分別為AK132（Claudin18.2/CD47）和AK130（TIGIT/TGF-β），值得一提的是，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)查詢顯示，AK130是目前全球首 個且唯一在研的TIGIT/TGF-β雙抗藥物，而對AK132來說，全球也無同靶點抗體藥物獲批上市。

       此外，康方生物的非PD-I靶點癌癥產(chǎn)品研發(fā)也取得積極進(jìn)展，靶向CD47的AK117單藥或聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）治療中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）和聯(lián)合AZA治療急性髓系白血?。ˋML）的兩項Ib期臨床研究在2023年第65屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上得以展示。

       臨床數(shù)據(jù)顯示，AK117聯(lián)合AZA治療MDS時，27例可評估患者中，完全緩解率（CR）為48.1%，總體緩解率（ORR）為85.2%。接受3個周期治療時，CR率達(dá)52%，接受6個周期治療時，CR率高達(dá)68.4%，同時為患者帶來快速顯著緩解，中位至緩解時間（mTTR）僅為0.97個月，中位至完全緩解時間（mTTCR）為2.92個月，有望成為全球MDS更優(yōu)治療選擇。

       另外對初診AML且不適合強化化療患者的臨床治療中，20例可評估患者，復(fù)合完全緩解率（CCR）達(dá)55%，其中50%患者達(dá)到CR，有望成為該類患者新一代高效治療方案。

       癌癥外領(lǐng)域迎來曙光。2023年6月，代謝領(lǐng)域的伊努西單抗治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，及雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）的上市申請獲CDE受理；2023年8月，自免領(lǐng)域的依若奇單抗治療中重度斑塊狀銀屑病上市申請獲CDE受理。

       值得一提的是，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)查詢顯示，目前全球獲批的IL-12/IL-23藥物僅有烏司奴單抗，2022年全球銷售額超97億美元，而依若奇單抗是首 個申報上市與烏司奴單抗同靶點的國產(chǎn)創(chuàng)新藥。

       結(jié)語

       創(chuàng)新藥研發(fā)如逆水行舟，不進(jìn)則退，躺在“功勞簿”上“睡覺”固然安逸，但安逸過后則是被趕超淘汰，康方生物的首次年度大幅盈利也將為其下一個“戰(zhàn)場”的開辟保駕護(hù)航。