強生雙抗挑戰(zhàn)三代「EGFR-TKI」耐藥僵局

       近日強生宣布FDA批準其EGFR/c-MET雙抗Rybrevant（埃萬妥單抗/Amivantamab）聯(lián)合化療（卡鉑-培美曲塞）一線治療表皮生長因子受體（EGFR）外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。Rybrevant也成為首 個 用于一線治療EGFR外顯子20插入突變（第三種常見的EGFR突變類別）NSCLC患者的靶向療法。

       去年，強生還向FDA遞交了Rybrevant聯(lián)合化療一線治療以及治療接受奧希替尼治療期間或之后疾病進展的EGFR突變NSCLC患者。另外還提交了Rybrevant聯(lián)合自家三代EGFR抑制劑（EGFR-TKI）Lazertinib一線治療EGFR突變的NSCLC患者，對奧希替尼形成合圍之勢。

       毫無疑問，EGFR-TKI的研發(fā)已經(jīng)實質(zhì)性地邁向下一階段！

       EGFR-TKI市場廣闊大有可為

       肺癌根據(jù)細胞形態(tài)可分為小細胞肺癌（SCLC）和NSCLC,NSCLC約占其中的85%，其主要的特征亞型有鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞癌，分子靶向治療具有較強的針對性和較高的安全性，已經(jīng)成為NSCLC治療的首選療法。

       美國臨床腫瘤學(xué)會披露EGFR基因突變頻率為10%～35%，是NSCLC突變頻率最高的驅(qū)動基因之一。在我國這個數(shù)據(jù)更高，能夠占到NSCLC患者的40%，據(jù)國信證券報道中國每年約有30萬EGFR突變的NSCLC新發(fā)患者。國內(nèi)目前已經(jīng)上市有一/二/三代EGFR-TKI藥物，但仍然存在巨大未被滿足的臨床需求，估計中國EGFR-TKI的全市場銷售額將在100億以上。

       第三代EGFR-TKI成為市場主力

       EGFR-TKI是EGFR突變NSCLC的核心治療手段，多款EGFR-TKI已經(jīng)成為一線/二線標準療法，包括一代/二代EGFR-TKI（阿法替尼、達可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和第三代EGFR-TKI（奧西替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼）。

       表1國內(nèi)上市的EGFR-TKI藥物

       資料來源：藥智數(shù)據(jù)

       阿斯利康的奧希替尼是其中當之無愧的領(lǐng)頭羊，根據(jù)阿斯利康2023年年報顯示奧希替尼全球銷售額58億美元，同比增長7%。2022年奧希替尼國內(nèi)銷售額最高，達到43億元，瀚森制藥的阿美替尼次之，2022年銷售額為24億元，艾力斯的伏美替尼排第三7.9億元。去年5月份第三款國產(chǎn)EGFR-TKI，貝達藥業(yè)的甲磺酸貝福替尼（賽美納）上市，獲批當年即被納入醫(yī)保。根據(jù)貝達藥業(yè)公布的年度快報顯示，其2023年業(yè)績同比增長120%～154%。

       EGFR-TKI耐藥性亟待解決

       患者在接受EGFR-TKI治療一段時間后普遍會產(chǎn)生耐藥性，在第一代/二代EGFR-TKI治療后耐藥的患者中50%-60%患者中攜帶了T790M突變，可以采用第三代EGFR-TKI進行二線治療。在最新的2023 CSCO指南中奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼也被優(yōu)先推薦，第三代EGFR-TKI在一線用藥中相對一代/二代EGFR-TKI具有PFS、OS優(yōu)勢。

       因此隨著國產(chǎn)EGFR-TKI阿美替尼、伏美替尼上市并納入醫(yī)保，藥物可及性不斷提升，三代EGFR-TKI占到的市場份額快速提升，目前已經(jīng)是患者的主要用藥。第三代EGFR-TKI（奧希替尼等）耐藥后的患者缺乏有效的治療手段，目前的標準治療僅為含鉑雙藥化療。

       耐藥性已經(jīng)成為EGFR-TKI治療亟待解決的問題。

       圖1（a）EGFR的結(jié)構(gòu)與特定TKI的耐藥性（紅色）和敏感性（綠色）;(b)左圖是配體結(jié)合二聚化EGFR的示意圖。右圖是不同靶向藥物（mAb：單克隆抗體；TKIs：酪氨酸激酶抑制劑）抑制EGFR活性位點。

       圖片來源：參考資料2

       EGFR是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。在結(jié)構(gòu)上，它由胞外結(jié)構(gòu)、疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域（TM結(jié)構(gòu)）、近膜結(jié)構(gòu)域（JM結(jié)構(gòu)域）、結(jié)合配體的胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和C端組成。

       EGFR由28個外顯子編碼組成，其中18～24號外顯子編碼EGFR激酶結(jié)構(gòu)域, 突變的EGFR具有致癌活性,目前EGFR激酶結(jié)構(gòu)域的突變最常見于外顯子18～21。

       18號外顯子突變約占所有突變類型的3%～4%,包括G719X/G719A/G719S/G719C/G719D和E709X/E709A/E709G/E709K/E709V點突變等。

       19號外顯子常發(fā)生E746-A750缺失突變。

       20號外顯子突變類型主要為插入突變，約占總突變類型的10%～12%,其中常見的是V769_D770insASV和D770_N771insSVD。

       21號外顯子當屬L858R點突變(即858位的亮氨酸殘基被精氨酸所取代)最為常見。

       其中19號外顯子E746-A750缺失與21號外顯子L858R突變類型被稱為經(jīng)典敏感突變,根據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn)這兩種突變約占所有EGFR突變類型的90%左右。

       第一代EGFR-TKI是可逆型單靶點，對EGFR具有靶向性，通過非共價鍵與之形成可逆性結(jié)合。其主要是和EGFR酪氨酸激酶區(qū)域上的ATP結(jié)合位點相結(jié)合，影響下游信號傳導(dǎo)。一旦停藥，ATP就會重新與該位點結(jié)合，從而激活下游致癌信號通路。在服用一代EGFR-TKIs 10個月左右，就會不可避免出現(xiàn)耐藥，最為常見的耐藥機制為20號外顯子發(fā)生T790M二次突變，也就是20號外顯子790位的胞嘧啶變?yōu)樾剀?。T790M二次突變約占EGFR-TKI獲得性耐藥的60%以上。導(dǎo)致其耐藥性的真正原因是突變增加了ATP與激酶結(jié)合點的親和力，降低了EGFR-TKIs的結(jié)合效應(yīng)。

       第二代上市EGFR-TKI是不可逆多靶點抑制劑，能與EGFR以共價鍵的形式形成不可逆結(jié)合，并且靶向其他ErbB家族成員，這種不可逆的結(jié)合主要是通過，Michael加成反應(yīng)與Cys殘基的活性位點巰基形成共價鍵，與第一代可逆結(jié)合相比對EGFR具有更強的結(jié)合能力，同時還能抑制ErbB家族其他成員。雖然第二代EGFR-TKI對T790M突變的EGFR抑制作用明顯，其不可逆結(jié)合同樣能夠抑制野生型EGFR，其嚴重的副作用也限制了臨床應(yīng)用，據(jù)報道在服用第二代EGFR-TKI后發(fā)生獲得性耐藥性的NSCLC患者中，約有一半檢測到T790M二次突變。

       第三代EGFR-TKIs也是不可逆單靶點抑制劑，與第二代不同的是它具有高度選擇性，EGFR-TKIs結(jié)構(gòu)中的丙烯酰胺與結(jié)合位點Cys797的巰基通過Michael加成形成共價結(jié)合，克服了T790M突變導(dǎo)致的EGFR與ATP結(jié)合的親和力增強，同時保留了野生型EGFR的活性，毒副作用大大降低。第三代EGFR-TKIs苯環(huán)兩側(cè)所延伸出來的側(cè)鏈，使其與蛋白質(zhì)結(jié)合得更加穩(wěn)固。

       通過上文介紹可以看到，對第一/二代EGFR-TKIs來說主要耐藥機制是EGFR T790M突變引起，這一突變沒有阻礙藥物與受體的結(jié)合，但是卻增加了對ATP的親和力，從而產(chǎn)生耐藥性。

       第三代EGFR-TKI耐藥機制復(fù)雜，以奧希替尼為例，耐藥患者存在廣泛耐藥機制，單個基因突變或通路激活導(dǎo)致的耐藥在總?cè)巳褐姓急染^小，并且一線與二線使用奧希替尼耐藥的機制光譜略有差異，其中EGFR的C797X突變、MET擴增、HER2擴增等較為常見，同時約有40%的耐藥患者并未發(fā)現(xiàn)明確的機制。

       圖2 第三代EGFR-TKI耐藥機制

       圖片來源：參考資料3

       第三代EGFR-TKI耐藥機制，總的來說可以分成EGFR依賴和非EGFR依賴的機制。

       EGFR依賴的耐藥機制主要是獲得性的EGFR突變、T790M突變的消失以及EGFR擴增。

       非EGFR依賴的耐藥機制：包括三大方向旁路激活、下游通路激活、組織學(xué)轉(zhuǎn)化。旁路激活包括MET擴增、HER2擴增等；下游通路激活包括RAS-MAPK通路激活、PI3K通路激活、細胞周期基因突變等；而組織學(xué)轉(zhuǎn)化主要是從小細胞肺癌向非小細胞肺癌的轉(zhuǎn)化。EGFR一旦被激活，會引起RAS-RAF-MEK-ERK通路、PI3K/AKT信號通路、JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等多個下游信號級聯(lián)激活，從而促進轉(zhuǎn)錄激活、細胞增殖、有絲分裂、抗凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移。

       小 結(jié)

       總之，奧希替尼作為臨床應(yīng)用最廣的EGFR-TKI,其依賴性耐藥機制已從實驗室到臨床進行了廣泛研究，但是迄今為止還沒有全面和標準化的治療方案。期待下一代EGFR抑制劑、免疫抑制劑+化療、ADC以及EGFR/MET雙抗（如強生Rybrevant）等不同機制治療策略的研究和發(fā)展。未來臨床醫(yī)生在面對三代EGFR-TKI耐藥的NSCLC時，工具箱中能有更多解決方案。