諾和諾德的罕見出手

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作者：Kris. 來源：瞪羚社

2024-03-14

近日，全球市值第二大藥企巨頭諾和諾德與生物技術公司Neomorph達成一項交易，雙方將共同開發(fā)和商業(yè)化治療心血管疾病和罕見病的分子膠降解劑，交易總價值在14.6億美元，包含預付款、潛在里程碑（臨床、商業(yè)、銷售）。

對于全球前十的MNC藥企巨頭來說，這并不是一個多大的交易，但以“保守謹慎”聞名的諾和諾德而言，這絕對是一次罕見的出手。

縱覽諾和諾德近幾年來的交易，也只有收購Inversago公司獲得口服CB1反向激動劑減重協(xié)同管線才令其一次性支付了超過10億美元的現(xiàn)金。

更有里程碑意義的是，這次交易也是諾和諾德第一次進軍蛋白降解藥物領域。

圖片來源：空之客

Neomorph管線資產(chǎn)，對于諾和諾德而言有怎樣的吸引力？投資者又能從中嗅到什么機會？

熱門的分子膠

在過去一年里，炙手可熱的分子膠領域完成了多筆交易，包括羅氏兩筆平臺合作開發(fā)交易（合計價值超40億美元）、BMS花1億美元首付引進Orum的ORM-6151、默克與Proxygen的合作（價值25.5億美元）等。

提到分子膠，Protac也是不得不提的一個話題，兩者發(fā)揮效用的機制都離不開人體細胞內(nèi)一個天然的回收系統(tǒng)：“泛素-蛋白酶體系統(tǒng)”。

UPP是細胞內(nèi)蛋白降解的主要途徑，參與細胞內(nèi)80%以上蛋白質(zhì)的降解，而在這個過程中，一種叫“泛素”的分子起到重要的作用，泛素分子在一系列酶作用下，將細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分類，從中選出靶蛋白分子，對靶蛋白進行特異性修飾的。

分子膠水，簡單理解是一類能夠誘導蛋白與蛋白之間接近并增強發(fā)生相互作用的小分子化合物，當有一個蛋白是泛素連接酶時，分子膠可引起另一個蛋白被“泛素修飾”，從而達到被降解的目的。

Protac則更被市場所熟悉，它本質(zhì)上是一種雙功能小分子，一端是結合靶向蛋白的配體，另一端是結合E3泛素連接酶的配體，達到募集靶蛋白被降解的目的。

近年來Protac的熱度有漸漸被分子膠超過的趨勢，原因在于分子膠看似更好的“成藥性”，由于分子膠更簡約的分子結構（沒有Protac的Linker，將兩個靶頭結合，分子量少了三分之一），具備分子量小、細胞通透性高、口服吸收快等特點。

分子膠合Protac的區(qū)別

圖片來源：瞪羚社

值得一提的是，分子膠已經(jīng)有多款藥物上市，而Protac還未迎來首個獲批藥物。

目前，沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺這三款分子膠均被FDA批準，三個藥物結構類似，其作用機制都是募集E3泛素連接酶CRBN以降解包括轉(zhuǎn)錄因子IKZF1/3在內(nèi)的目標蛋白，核心適應癥均為多發(fā)性骨髓瘤（MM）。由此，三個藥物的類似物又被經(jīng)常用于現(xiàn)在在研Protac分子的E3連接酶配體。

這些第一代分子膠的另一面，則是其驚人的銷售峰值。除了最早獲批的沙利度胺由于不良反應等原因銷售受限外，來那度胺在2021年達到銷售峰值128.21億美元，泊馬度胺也在2021年達到33.32億美元銷售峰值。

分子膠的吸引力可見一斑。

Neomorph的合作反饋巨頭戰(zhàn)略布局

Neomorph是一家2020年成立在圣地亞哥的Biotech，成立之初就專注于“分子膠”降解劑，發(fā)現(xiàn)并開發(fā)“不可成藥靶點”的創(chuàng)新新藥。

市場投資者對于這家公司的管線資產(chǎn)和平臺技術知之甚少，唯一被廣為人知的是其在2020年底完成了1.09億美元A輪融資。

從諾和諾德與Neomorph的合作內(nèi)容來看，雙方達成多靶點合作（諾和諾德估計看上了公司的技術平臺），開發(fā)用于心臟代謝和罕見疾病的新型分子膠降解劑。

這一交易舉措，顯然是諾和諾德加速罕見病和代謝類布局的重要落子。

從2023年諾和諾德的年報中的收入構成看，以糖尿病和肥胖癥兩大適應癥板塊（胰島素、GLP-1）的收入已經(jīng)達到2150.98億丹麥克朗，占全年總營收的92.61%；而余下的罕見病板塊收入僅171.63億丹麥克朗，同比還下滑了16%。

近年來，諾和諾德發(fā)力“領域拓展”的意圖日益顯現(xiàn)，一方面有意發(fā)力布局其他代謝疾病領域包括心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病等，另一方面2022年公司將生物制藥事業(yè)部改名為罕見病事業(yè)部，加強已有的血友病、生長障礙業(yè)務發(fā)展。

我們預計未來諾和諾德布局新型分子的合作將進一步加速，目前公司罕見病事業(yè)部中營收占比最大的是罕見血液病細分，而在而在諾和諾德最公布的血友病療法康賽珠單抗三期臨床數(shù)據(jù)顯示，其臨床數(shù)據(jù)不敵輝瑞的馬塔西單抗，另外輝瑞也有一款血友病基因療法獲得了美國FDA上市申請受理，這個領域面臨激烈競爭。

所以不難發(fā)現(xiàn)，諾和諾德在除了進一步完善減肥藥布局外（收購Inversago為了完善口服藥布局），大部分其他領域的合作都是圍繞新型療法，比如小核酸、干細胞、分子膠等。

對于諾和諾德來說，分子膠不僅是一個巨頭們在同一起跑線的賽道（第一代分子膠是偶然發(fā)現(xiàn)，正在過渡到理性設計階段），同時也是有足夠潛力（理論上可以治療所有疾?。┖驮旄恍馁惖溃˙MS的來那度胺在前）。

國內(nèi)關于分子膠的機會

相比于Protac，國內(nèi)分子膠研發(fā)者的數(shù)量稍遜，大多都是在臨床前和臨床早期，目前最快的可能是康樸生物KPG-818，已經(jīng)進入美國二期。

圖片來源：高特佳投資

目前，擁有分子膠臨床管線的上市公司分別是諾誠健華和正大天晴（中生制藥）。

正大天晴的TQB3820是一種新型的CRBN調(diào)節(jié)劑（沙利度胺類似物），在2022年3月進入臨床，其能夠促進IKZF1和IKZF3的募集、泛素化和相關蛋白被降解；IKZF1和IKZF3是淋巴細胞譜系轉(zhuǎn)錄因子，是多發(fā)性骨髓瘤惡性漿細胞存活的關鍵調(diào)節(jié)因子，TQB3820主要探索的也是多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤等適應癥。

諾誠健華的ICP-490同樣是一款新型小分子CRBN E3連接酶調(diào)節(jié)劑，在2022年4月獲批臨床。眾所周知，在多發(fā)性骨髓瘤藥物中有一個最大的問題就是耐藥，ICP-490顯著增強ADCC活性，可以克服前幾代免疫調(diào)節(jié)劑的耐藥性，并通過調(diào)節(jié)免疫增強多種單抗藥物療效。

對于更加前沿的分子膠領域，國內(nèi)創(chuàng)新藥上市公司可能還處于較早的搭建研發(fā)平臺和試錯階段，不敢貿(mào)然的確定化合物推進臨床，故而看到目前大部分進入臨床的均為Biotech新面孔。

結語：分子膠又或者是Protac，其實都代表了全球研發(fā)者對于人體泛素回收系統(tǒng)的利用開發(fā)策略，無疑是在一條船上的。諾和諾德們對分子膠的下注，無疑為這個充滿想象力的賽道帶去了更多的希望。

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