靶向治療時(shí)代，PDC能像ADC一樣引燃市場(chǎng)？

       短短兩三年之間，全球ADC藥物市場(chǎng)開啟飛奔模式，藥物研發(fā)和資本熱度持續(xù)高漲，即使醫(yī)藥寒冬下，ADC依舊逆勢(shì)生長(zhǎng)，站上時(shí)代風(fēng)口。但風(fēng)頭正勁的同時(shí)，ADC賽道已經(jīng)趨于了飽和：熱門靶點(diǎn)藥企扎堆，每出現(xiàn)一個(gè)稍具潛力的管線，MNC們都趨之若鶩，留給后來者的可開發(fā)空間也是越來越狹窄。

       但不可否認(rèn)的是，ADC已經(jīng)是近幾年里較為成功的前沿技術(shù)了，其成功也極大的點(diǎn)燃了藥企對(duì)偶聯(lián)藥物的研發(fā)熱情，繼ADC之后，新“戰(zhàn)場(chǎng)”正被挖掘，PDC則是諸多新型偶聯(lián)藥物中極具潛力的“后浪”之一。

       靈活多變

       站在多肽肩膀上的PDC

       多肽是生物體重要的活性分子，在各項(xiàng)重要的生理過程中不可或缺。機(jī)構(gòu)上來講，多肽結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)靈活，能夠?qū)崿F(xiàn)多種不同的功能需要，不但能夠作為有治療或靶向功能的偶聯(lián)對(duì)象，還在多種分子偶聯(lián)中扮演著重要的“橋梁”作用，在此基礎(chǔ)上，PDC應(yīng)運(yùn)而生。

       PDC的作用機(jī)制

       PDC以肽為載體，形成多肽-藥物偶聯(lián)物，作為偶聯(lián)物的一種，基本保留偶聯(lián)藥物的相同組成，即“定位配體-Linker-效應(yīng)分子”形態(tài)，PDC正是由多肽（歸巢肽）、Linker以及有荷載體三部分構(gòu)成。

       PDC結(jié)構(gòu)示意圖，圖源：公開信息

       其中多肽的主要作用是實(shí)現(xiàn)靶向定位，多肽的選擇會(huì)影響PDC藥物的內(nèi)吞效率，并且對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)、有效性及治療指數(shù)有顯著影響。在PDC中常用的多肽分別是細(xì)胞靶向肽和細(xì)胞穿透肽這兩類。

       相同點(diǎn)：PDC與ADC十分相似

       本質(zhì)上來看，PDC藥物的Linker與ADC并無區(qū)別，且PDC的載荷也涉及多種類型，核素、MMAE、多西他賽（TH1902）、PARP抑制劑等。

       設(shè)計(jì)原理上，PDC與ADC相似，將細(xì)胞靶向肽與藥物分子偶聯(lián)，增強(qiáng)藥物的靶向性，使藥物集中在靶標(biāo)組織，從而降低其在其他組織中的相對(duì)濃度，提高有效性并減少不良反應(yīng)。

       作用機(jī)制上，PDC也與ADC類似，通過細(xì)胞內(nèi)可分解的連接鏈將靶向多肽和細(xì)胞毒素共價(jià)連接，精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞特定受體，可控釋放細(xì)胞毒素，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

       不同點(diǎn)：PDC的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)

       PDC整合了多肽的優(yōu)點(diǎn)，因此與ADC藥物相比，PDC具備了諸多優(yōu)勢(shì)：分子量小，腫瘤穿透性強(qiáng)，對(duì)實(shí)體瘤抑瘤效果好，且由于體積小，也容易合成單一同質(zhì)物質(zhì)；免疫原性低；細(xì)胞毒性藥物選擇面廣，由于較強(qiáng)的腫瘤組織滲透性，PDC能夠在靶標(biāo)處累積達(dá)到高濃度，因此可以選擇阿霉素、紫杉醇等毒性相對(duì)較低且普遍應(yīng)用于臨床的化療藥物；另外由于可原核表達(dá)或化學(xué)合成，PDC生產(chǎn)過程簡(jiǎn)單且易于規(guī)模放大，生產(chǎn)成本較低。

       PDC與ADC對(duì)比

       數(shù)據(jù)來源：公開信息整理

       精準(zhǔn)抗癌

       靶向治療的助攻

       癌癥是近10-15年在治療方法上發(fā)展最快、突破最大的一種疾病，有關(guān)腫瘤治療方法和前沿藥物的研究一直以來是醫(yī)藥行業(yè)的繞不開的熱門話題。從目前來看，癌癥的治療已經(jīng)從化療放療時(shí)代邁向精準(zhǔn)治療時(shí)代。且當(dāng)前全球抗腫瘤藥物新藥研發(fā)的風(fēng)口傾向于靶向治療藥物，根據(jù)Frost & Sullivan數(shù)據(jù)，目前全球的抗腫瘤藥物市場(chǎng)靶向藥物占主導(dǎo)地位，市場(chǎng)占有率高達(dá)60.4%，而免疫治療與化療藥物的占比分別為23.4%與16.3%。

       藥物偶聯(lián)物具有高度的選擇性靶向性，在靶向治療成為主流的當(dāng)下，ADC一躍成為藥物研發(fā)界的“寵兒”，但ADC自身結(jié)構(gòu)復(fù)雜性、生產(chǎn)成本高昂、賽道飽和度高等弊端讓入局企業(yè)如履薄冰。

       因此，PDC則憑借優(yōu)于ADC諸多優(yōu)勢(shì)，有望成為繼小分子藥物、單抗、ADC藥物之后的新一代抗腫瘤靶向藥，PDC藥物可開發(fā)的適應(yīng)癥種類豐富：食道腫瘤、乳腺腫瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、晚期實(shí)體瘤等均包含在內(nèi)，也是這些無可比擬的優(yōu)勢(shì)讓PDC逐漸升溫。

       百花齊放

       國(guó)內(nèi)外PDC藥物布局廣泛

       PDC藥物在全球市場(chǎng)僅有2款藥物獲批上市，即Lutathera和Pepaxto，但Pepaxto的上市之路可謂是一波三折。

       2021年2月26日，Pepaxto獲FDA加速批準(zhǔn)后，因安全性問題在同年10月22日主動(dòng)撤市。隨后，2022年1月，Oncopeptides以要重新審查臨床數(shù)據(jù)為由，撤回Pepaxto的退市申請(qǐng)，但遺憾的是，經(jīng)過近5個(gè)月的審查，2022年12月7日FDA遵循了專家會(huì)成員的意見，正式宣布撤銷對(duì)Pepaxto的加速批準(zhǔn)，禁止其在市銷售。雖然Oncopeptides在2023年8月對(duì)FDA的撤回提出了上訴，但2024年2月23日，F(xiàn)DA發(fā)布最終決定——撤銷Pepaxto 的批準(zhǔn)。因此，目前市場(chǎng)唯一在售的PDC藥物是于2018年1月上市的諾華研發(fā)的Lutathera。

       在研方面，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球在研PDC藥物管線超過40款，進(jìn)入Ⅰ期及Ⅰ期以上的管線接近20條，從在研適應(yīng)癥看，PDC在很多癌癥治療領(lǐng)域都表現(xiàn)出了有效性，其中不乏一些惡性腫瘤和難以靶向的腫瘤(如三陰乳腺癌和腦轉(zhuǎn)移等)。

       在研Ⅲ期藥物

       PDC在研Ⅲ期藥物

       數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

       在這其中值得一提的是諾華的Pluvicto，該藥物已在美國(guó)、歐盟、法國(guó)、加拿大、中國(guó)臺(tái)灣獲批，目前諾華正在積極開拓中國(guó)大陸市場(chǎng)，Pluvicto在中國(guó)治療激素敏感性前列腺癌的研究處在臨床Ⅲ期，同期還有治療去勢(shì)抵抗前列腺癌的臨床進(jìn)入Ⅱ期研究階段。

       在研Ⅱ期藥物

       PDC在研Ⅱ期藥物

       數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

       臨床進(jìn)展上，其中進(jìn)展最快的是由加拿大的Angiochem開發(fā)的ANG1005，目前已在美國(guó)和加拿大完成II期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)表明ANG1005可顯著延長(zhǎng)生存期，對(duì)腦轉(zhuǎn)移療效較好，安全性與普通紫杉醇類似且無嚴(yán)重過敏反應(yīng)。ANG1005治療乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移III期臨床試驗(yàn)方案已獲FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)和加拿大同步開展，國(guó)內(nèi)盛諾基獲得了Paclitaxel trevatide的在大中華區(qū)發(fā)展和商業(yè)化的專有權(quán)。

       其次，由BicycleTherapeutics開發(fā)的雙環(huán)肽系列PDC也備受矚目，Bicycle 有三款針對(duì)腫瘤的雙環(huán)肽-毒素偶聯(lián)物(BT1718、BT5528、BT8009），被應(yīng)用于多種疾病靶標(biāo)的篩選和疾病的治療，其中BT-5528有望克服ADC靶向EphA2 所帶來的重大安全問題，目前三款產(chǎn)品均處于臨床II期。

       國(guó)內(nèi)方面，同宜醫(yī)藥憑借BEST（Bi-Engaging ligand-mediated Selective Targeting）技術(shù)平臺(tái)，開發(fā)出一系列抗腫瘤偶聯(lián)藥物。其中，CBP-1008是國(guó)內(nèi)首 個(gè)自主研發(fā)的FRα靶點(diǎn)偶聯(lián)類藥物，也是全球首 個(gè)雙配體藥物偶聯(lián)體，在國(guó)內(nèi)PDC的研發(fā)進(jìn)展也是最快的，目前處于臨床II期。

       在研Ⅰ期藥物

       PDC在研Ⅰ期藥物

       數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

       2023年10月，星聯(lián)肽生物也加入國(guó)內(nèi)PDC賽道，根據(jù)CDE官網(wǎng)信息，星聯(lián)肽生物1類新藥注射用的靶向Nectin-4蛋白的多肽和微管蛋白抑制劑經(jīng)連接子偶聯(lián)而成的PDC藥物SC-101獲批臨床，這也是國(guó)內(nèi)首 款PDC產(chǎn)品Nectin-4靶向藥物。

       此外，BGC022目前正在 125mg/m2劑量水平開展劑量擴(kuò)展研究，擴(kuò)展瘤種包括宮頸癌、卵巢癌和胃食管癌等；CBX-12在2023ASCO中轉(zhuǎn)來捷報(bào)，在實(shí)體瘤中的活性和安全性增強(qiáng)了其治療癌癥的潛力。

       整體上，從全球研發(fā)區(qū)域來看，由于北美地區(qū)聚攏了全球最大的制藥企業(yè)，這些企業(yè)對(duì)于PDC保持較高敏感度，部分企業(yè)研發(fā)上已投入大量資金，因此北美是全球PDC市場(chǎng)的主導(dǎo)區(qū)域，諾華、Bicycle Therapeutics、Oncopeptipes、Cybrexa Therapeutics等為代表企業(yè)進(jìn)展較快。其中，Bicycle Therapeutics擁有噬菌體雙環(huán)肽技術(shù)及多肽化學(xué)修飾技術(shù)平臺(tái)，基于該平臺(tái)已開發(fā)出多款 PDC。

       另外，得益于監(jiān)管環(huán)境的優(yōu)化及靶向治療需求的不斷提升，亞太地區(qū)企業(yè)在近幾年的全球PDC市場(chǎng)比較活躍，尤屬日本在PDC藥物研發(fā)中走在前列。其中日本PeptiDream是PDC龍頭企業(yè)，已布局了40多個(gè) PDC 項(xiàng)目，且近十年已經(jīng)將PDPS技術(shù)非獨(dú)家授權(quán)給全球超10家公司，包括百時(shí)美施貴寶、諾華、禮來、默沙東、武田等跨國(guó)巨頭，以及RNAi龍頭公司Alnylam等。

       與海外研發(fā)相比，國(guó)內(nèi)PDC藥物研究進(jìn)展相對(duì)落后，不過，作為站在多肽肩膀上的偶聯(lián)藥物，近幾年伴隨著國(guó)內(nèi)多肽藥物的臨床認(rèn)可度越來越高，患者對(duì)多肽藥物的需求不斷增加，同時(shí)受技術(shù)、需求、政策等因素的驅(qū)動(dòng)，中國(guó)多肽類藥物市場(chǎng)規(guī)模正在迅速增長(zhǎng)，PDC的研發(fā)在國(guó)內(nèi)越來越得到關(guān)注，越來越多的企業(yè)涉足PDC的開發(fā)，同宜醫(yī)藥、博瑞醫(yī)藥、盛諾基醫(yī)藥、星聯(lián)肽生物等企業(yè)已經(jīng)開始嶄露頭角。

       難題攻克

       2000億美元市場(chǎng)正待開發(fā)

       雖然PDC存在諸多優(yōu)勢(shì)，且眾多企業(yè)已開始布局，但PDC仍有局限性，即循環(huán)穩(wěn)定性差，會(huì)很快被腎臟清除，必須在循環(huán)內(nèi)保持穩(wěn)定，以防止細(xì)胞毒性有效載荷提前釋放并導(dǎo)致全身暴露；由于胃腸道蛋白酶的存在，與蛋白質(zhì)類藥物類似，PDC藥物目前不能口服，只能通過靜脈注射給藥，限制了其臨床應(yīng)用。

       不過好在目前針對(duì)PDC循環(huán)穩(wěn)定性差，已有研究利用不同的納米顆粒來增強(qiáng)PDC的穩(wěn)定性，即將 PDCs 與金納米顆粒 (AuNPs) 結(jié)合；另外，針對(duì)給藥方式的局限，或許未來可以設(shè)計(jì)口服大分子藥物的給藥系統(tǒng)，并采用適當(dāng)?shù)妮d體或結(jié)構(gòu)修飾，以防止胃腸道系統(tǒng)中酶的降解，并保證PDC吸收到血液中，PDC的局限性正逐步被攻克。

       PDC的未來市場(chǎng)當(dāng)屬新藍(lán)海，根據(jù)Frost & Sullivan統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)，2022年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)2100億美元，至2030年，全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)4830億美元，靶向藥物占抗腫瘤藥物市場(chǎng)的42%；且全球多肽藥物市場(chǎng)也在逐步擴(kuò)增，2030年有望達(dá)1418億美元。

       作為背靠全球腫瘤靶向藥物和多肽兩大“雙王炸”市場(chǎng)的PDC，毋庸置疑，其前景十分廣闊。

       結(jié)語

       ADC的爆火點(diǎn)亮了PDC的未來，盡管目前PDC依舊是一片藍(lán)海，但PDC憑借著：分子量小、免疫原性低、細(xì)胞毒性藥物選擇面廣等不可替代的優(yōu)勢(shì)為自己打出新天地。雖然目前研發(fā)進(jìn)展較快的企業(yè)聚集在海外，但近年來，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)的快速發(fā)展和生活模式的改變，藥品研發(fā)創(chuàng)新活力呈現(xiàn)飛速上升趨勢(shì)，其中多肽類藥物市場(chǎng)也在迅速增長(zhǎng)，PDC作為其中的黑馬，未來不可小覷。

       縱觀我國(guó)目前藥物扎堆賽道，生物類似藥、PD-1/L1、ADC藥物“人滿為患”，PDC藥物或許將是中國(guó)偶聯(lián)藥物開發(fā)企業(yè)另辟蹊徑所在。從概念到成熟，ADC用了100年的時(shí)間，當(dāng)下的PDC正如曾經(jīng)的ADC，處在“積小流”階段，相信如ADC般的潑天富貴也會(huì)輪到PDC，時(shí)間會(huì)見證一切。