潑天的富貴何時(shí)輪到“RDC”？

       在精準(zhǔn)治療理念愈發(fā)成為主流的當(dāng)下，繼ADC之后，萬(wàn)物皆可偶聯(lián)的核心理念影響下，一系列應(yīng)用讓人目不暇接，如SMDC、PDC、VDC、AODC與RDC等創(chuàng)新技術(shù)路線更是被持續(xù)挖掘，并取得多項(xiàng)亮眼的臨床收益。

       其中，由于多年以來(lái)放、化療在傳統(tǒng)癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)與相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展，放射 性核素靶向治療（RDC）理所應(yīng)當(dāng)?shù)爻闪死^ADC之后，眾多創(chuàng)新技術(shù)路線中最突出的存在，也被認(rèn)為是未來(lái)最 具潛力的癌癥治療方向之一，近年來(lái)迅速發(fā)展。

       厚積薄發(fā)

       RDC的崛起并非偶然

       回顧放射 性藥品被發(fā)現(xiàn)后的100余年里，診斷用途幾乎占據(jù)了核藥應(yīng)用中超過(guò)90%的市場(chǎng)，直到2012年之后，更多關(guān)于核藥基礎(chǔ)研究進(jìn)步之下，治療用核藥才逐漸出現(xiàn)，這也為后續(xù)RDC的崛起奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

       2013年，拜耳的“多菲戈”成功獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為歷史上首 個(gè)治療用核藥；

       2018年，諾華收購(gòu)AAA之后獲得的Lutathera（177Lu dotatate）被FDA批準(zhǔn)用于治療過(guò)表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，成為歷史上首 個(gè)RDC藥物；

       2022年，諾華的Pluvicto(ILu-PSMA-617）在mCRPC患者中的獲批，再次驗(yàn)證了RDC藥物的可行性，是治療用核藥的又一個(gè)里程碑事件，并成功打破了PSMA靶點(diǎn)不可成藥的魔咒；

       發(fā)展到現(xiàn)在，RDC在降低病患死亡風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)腫瘤患者生存時(shí)間與提升患者生存質(zhì)量上效果顯著，尤其是針對(duì)后期腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移等臨床癥狀，幾乎成為病患的唯一最優(yōu)選擇。同時(shí)，由于RDC的特殊結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)，也使得其成為目前唯一能實(shí)現(xiàn)診療一體化閉環(huán)的技術(shù)，最顯著的代表即Pluvicto與Locametz。

       而另一方面，由于RDC與ADC同為偶聯(lián)技術(shù)下的成果，一般情況下，大眾總是喜歡將兩者放在一起對(duì)比，但其實(shí)兩者無(wú)論是結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制以及藥物設(shè)計(jì)方面，其實(shí)都存在較大的差別：

       1.結(jié)構(gòu)上，RDC相較ADC，在原有三大結(jié)構(gòu)之下，還新增了螯合物（Chelator）機(jī)構(gòu)，并且在配體、連接臂與有效載荷部分，兩者都有著較為明顯的區(qū)別：

       配體方面，由于RDC的放射特性，相較ADC，其往往需要更精準(zhǔn)的導(dǎo)向和更快的代謝率；

       連接臂方面，不同于ADC需要與細(xì)胞接觸，進(jìn)入細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)，RDC不需要與細(xì)胞接觸，其Linker在起效過(guò)程中不需要斷裂，也不能斷裂，導(dǎo)致其相對(duì)ADC有著更高的體內(nèi)穩(wěn)定性安全性。

       載荷方面，RDC核素的選擇也有相對(duì)較為嚴(yán)格，原則上需要兼顧半衰期與有效輻射范圍，理想半衰期應(yīng)為30分鐘至10天；而輻射范圍則應(yīng)盡可能選擇“短程與高線性能量轉(zhuǎn)移”的核素單位（例如α或β粒子）；

       至于新增的螯合物（Chelator），其多是雙功能螯合物，一端能結(jié)合配體，一端能以螯合劑的形式結(jié)合核素，目前常用的螯合物有DOTA、TETA、NOTA、DAPA、TRAP與DFO等。

       2.作用機(jī)制方面，ADC的有效載荷為小分子化療藥物，通常需要借助大分子導(dǎo)航進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，起到殺傷作用；而RDC的有效載荷為放射 性核素，只需依靠射線照射殺傷腫瘤細(xì)胞（可以將其想象局限于腫瘤部位、腫瘤細(xì)胞的放療設(shè)備），不需要進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)。

       3.藥物設(shè)計(jì)方面，RDC難度明顯低于ADC技術(shù)，理論上更容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化落地與規(guī)模化生產(chǎn)，并且由于RDC主要利用的是物理性質(zhì)的腫瘤殺傷理念，原則上RDC藥物更不容易產(chǎn)生耐藥性。

       總結(jié)來(lái)看，RDC是一個(gè)極具特點(diǎn)的創(chuàng)新技術(shù)路線，在個(gè)別領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)非常明顯，既可以幫助臨床醫(yī)生更安全、更高效地進(jìn)行診斷工作，也能針對(duì)部分晚期腫瘤進(jìn)行更長(zhǎng)期、更高質(zhì)量的治療，是腫瘤治療領(lǐng)域中極具潛力的發(fā)展方向之一。

       熱火朝天

       RDC新藥接踵而至

       在上市RDC領(lǐng)域上，根據(jù)沙利文數(shù)據(jù)分析報(bào)告顯示，截至2023年10月，全球共有11款RDC藥物獲批上市，靶點(diǎn)主要集中在PSMA、SSTR等，用于治療前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，其中9款RDC新藥為診斷用藥，2款新藥為治療用途，均來(lái)自諾華，即Lutathera和Pluvicto，以絕 對(duì)的優(yōu)勢(shì)占據(jù)龍頭地位。

       圖片來(lái)源：參考來(lái)源3

       目前兩款治療用RDC藥物，上市銷(xiāo)售情況良好，作為開(kāi)創(chuàng)新療法其目前所展現(xiàn)出的潛力也初步得到了市場(chǎng)認(rèn)可，有望繼續(xù)在未來(lái)完成持續(xù)放量。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：諾華年報(bào)、公開(kāi)數(shù)據(jù)整理

       另一款治療用RDC藥物Pluvicto，作為諾華第二款RDC，也成功延續(xù)了Lutathera的增長(zhǎng)勢(shì)頭，2022年初上市即完成2.7億美元的銷(xiāo)量，2023年上半年共計(jì)銷(xiāo)售4.5億美元，增速遠(yuǎn)超Lutathera，爆發(fā)出比之更強(qiáng)的潛力。

       而在研RDC領(lǐng)域上，受諾華Lutathera和Pluvicto兩款產(chǎn)品的成功影響，極大地激起了全球RDC藥物的研發(fā)熱情，尤其是治療方向，已逐漸形成了風(fēng)潮。

       據(jù)悉藥智數(shù)據(jù)與公開(kāi)數(shù)據(jù)整理顯示，截至2023年12月，全球共有82款治療用RDC新藥處于臨床階段，其中非活躍（3—5年無(wú)相關(guān)進(jìn)展）項(xiàng)目數(shù)達(dá)24個(gè)，活躍RDC項(xiàng)目數(shù)58個(gè)，其中針對(duì)SSTR/SSTR2、PSMA靶點(diǎn)布局較多，常用核素包括177Lu、225Ac、131I、90Y等。

       并且58個(gè)活躍RDC項(xiàng)目中，處于臨床III期的新藥有4款，處于臨床II期間的活躍管線有12個(gè)，處于臨床I-II階段的有15個(gè)，處于臨床I期的RDC管線有27個(gè)。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、公開(kāi)數(shù)據(jù)整理（人工統(tǒng)計(jì)，錯(cuò)誤請(qǐng)指正）

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、公開(kāi)數(shù)據(jù)整理（人工統(tǒng)計(jì)，錯(cuò)誤請(qǐng)指正）

       從數(shù)據(jù)上來(lái)看，RDC儼然已經(jīng)成為全球腫瘤治療管線中的重要組成部分，并且近年來(lái)似乎已經(jīng)進(jìn)入了快速發(fā)展階段，不少臨床管線已經(jīng)進(jìn)入了臨床III期階段，面對(duì)諾華為首的部分企業(yè)率先搶占了先發(fā)優(yōu)勢(shì)，而對(duì)比之下的，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)雖起步相對(duì)較晚，但由于放射藥物本身特性，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)空間方面似乎并不懼怕海外新藥沖擊？

       撥云睹日

       國(guó)內(nèi)RDC加速趕超

       首先，RDC所在的核藥產(chǎn)業(yè)不同于其他藥品領(lǐng)域，由于其半衰期較短，只有幾天到幾十天之內(nèi)，過(guò)了這個(gè)時(shí)間未被使用就會(huì)失效。故相關(guān)運(yùn)輸基地通常都是與醫(yī)院比鄰，根據(jù)訂單需求制作、立刻生產(chǎn)、立刻配送、立刻使用。

       國(guó)外的一些核藥即使被引進(jìn)入國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售，原則上也必須借助國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的核醫(yī)藥生產(chǎn)和銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò)，更別說(shuō)國(guó)產(chǎn)替代之后RDC行業(yè)。當(dāng)下，國(guó)內(nèi)核藥領(lǐng)域玩家與創(chuàng)新藥整體格局分布類(lèi)似，同樣可分為三種不同類(lèi)型的企業(yè)：

       一者是中國(guó)同輻、東誠(chéng)藥業(yè)之類(lèi)的老牌核藥企業(yè)，長(zhǎng)期戰(zhàn)略布局，尤其在全國(guó)核藥供應(yīng)網(wǎng)絡(luò)建設(shè)方面深耕多年，核藥領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)明顯，但其主要仍以放射 性診斷試劑為主；

       其次是以遠(yuǎn)大醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥為主的創(chuàng)新型傳統(tǒng)藥企，這部分企業(yè)通常研發(fā)資本較厚，主要致力于治療性核藥的研發(fā)，RDC就是其中最主要部分；

       最后，則是資本力量推動(dòng)下的，以輻聯(lián)醫(yī)藥、核欣醫(yī)藥、晶核生物和藥明博銳為首的核藥biotech企業(yè)，其也是RDC領(lǐng)域管線中最多的部分。

       其中，就RDC領(lǐng)域而言，遠(yuǎn)大醫(yī)藥作為國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域毫無(wú)疑問(wèn)的領(lǐng)頭羊企業(yè)，其自2018年開(kāi)始，通過(guò)堅(jiān)持全球化布局的發(fā)展戰(zhàn)略，遠(yuǎn)大醫(yī)藥聯(lián)合Sirtex、Telix以及德國(guó)ITM，在抗腫瘤領(lǐng)域逐漸搭建了具有國(guó)際化一流水平的核藥診療平臺(tái)，重點(diǎn)布局的放射 性藥物診療平臺(tái)。

       目前其已擁有10款全球創(chuàng)新產(chǎn)品，包括釔[90Y]微球注射液及其余9款RDC藥物，除布局177Lu，還涵蓋68Ga、131I、90Y、89Zr、99mTc內(nèi)的5種核素，適應(yīng)癥覆蓋肝癌、前列腺癌、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌等。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：遠(yuǎn)大醫(yī)藥官網(wǎng)、公開(kāi)數(shù)據(jù)整理

       而創(chuàng)新核藥biotech企業(yè)中，各企業(yè)間現(xiàn)階段很難拉開(kāi)較大差距，至少大部分企業(yè)尚處于融資階段，管線大多也處于臨床前期，其中比較有代表意義的有核欣醫(yī)藥，其6款針對(duì)不同靶點(diǎn)的RDC藥物已經(jīng)處于臨床前研發(fā)階段，預(yù)計(jì)在2025年可實(shí)現(xiàn)首 個(gè)產(chǎn)品市場(chǎng)化；智核生物三款治療向RDC藥物目前也正處于IND階段；晶核生物利用自有技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的「镥[177Lu]JH020002注射液」也取得了CDE的臨床申請(qǐng)受理。

       智核生物三款治療放射療法管線

       圖片來(lái)源：智核生物官網(wǎng)

       總結(jié)

       “院方資源”是競(jìng)爭(zhēng)要點(diǎn)

       總體來(lái)看，誠(chéng)然隨著核藥產(chǎn)業(yè)的上游生產(chǎn)與監(jiān)管趨于成熟，RDC的順勢(shì)崛起為腫瘤治療領(lǐng)域新開(kāi)辟一條全新的賽道，并且相較PD-1、car-t、ADC等愈發(fā)擁擠與同質(zhì)化的領(lǐng)域，RDC待開(kāi)墾的廣闊空間或許對(duì)于部分具備細(xì)分領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)的企業(yè)而言，意義更是非凡，隨著未來(lái)更多資本、科研力量集中于該領(lǐng)域，RDC或能憑借一己之力，重塑整個(gè)腫瘤治療市場(chǎng)。

       但是，另一方面RDC領(lǐng)域同樣也有著其特殊的增長(zhǎng)桎梏，且不提行業(yè)上游原料藥極度依賴進(jìn)口，海外放射 性同位素供貨商業(yè)對(duì)新合作客戶的表現(xiàn)出較低的傾向性（原料就這么多，優(yōu)先考慮老客戶的供給），國(guó)家放射 性產(chǎn)業(yè)的強(qiáng)監(jiān)管局限性。更關(guān)鍵的是，在臨床應(yīng)用上，受到半衰期管理和放射 性牌照（3證）制約，RDC產(chǎn)品商業(yè)化的關(guān)鍵點(diǎn)反而在下游產(chǎn)業(yè)，能否擁有良好的醫(yī)院資源成為了競(jìng)爭(zhēng)關(guān)鍵點(diǎn)，而這一點(diǎn)恰好又正是大多數(shù)biotech目前所最欠缺的。

       那么，對(duì)于RDC企業(yè)來(lái)講，要想出頭，那RDC企業(yè)們就絕不能一味閉門(mén)造車(chē)，同步布局院方資源，為商業(yè)化做準(zhǔn)備同樣重要。RDC崛起之路實(shí)則任重而道遠(yuǎn)，切勿急功近利，時(shí)刻做到心中有希望、手中有力量，何愁“潑天的富貴輪不到RDC”？