這十款藥物，今年有望獲FDA批準！

       2024年開年至今，F(xiàn)DA批準了用于治療成人和一歲及以上小兒的傳染性軟疣藥物Zelsuvmi以及全球首 款實體瘤TIL療法Lifileucel等，那么3月至年底FDA有望批準的藥物有哪些呢？

       Resmetirom

       01

       THR-β選擇性激動劑

       Resmetirom是由Madrigal Pharmaceuticals研發(fā)的每日一次的口服甲狀腺激素β受體（THR-β）選擇性激動劑，用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。THR-β負責調節(jié)肝臟中的代謝途徑，在NSAH患者中，THR-B功能損壞使甲狀腺激素水平降低導致肝功能受損。

       Resmetirom于2023年4月18日獲得FDA的突破性療法認定，用于治療伴有肝纖維化的NASH患者。

       2023年6月，Stephen等人在Nature Medicine上報道了MAESTRO-NAFLD-1試驗結果：Resmetirom治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）發(fā)生率為86.5%（開放標簽100 mg resmetirom），86.1%（100mg resmetirom），88.4%（80mg resmetirom）和81.8%（安慰劑），表明Resmetirom安全且耐受性良好。

       80mg和100mg resmetirom組治療后LDL-C分別降低11.1%和12.6%，載脂蛋白b（apoB）分別降低15.6%和18.0%，甘油三酯分別降低15.4%和20.4%，16周肝臟脂肪分別降低34.9%和38.6%[1]。

       通過磁共振成像-質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）測量顯示80mg和100mg resmetirom組16周時肝臟脂肪中位CFB %分別下降40.8%和47.7%，52周時分別下降42.5%和48.2%（圖1）。

       圖1. MAESTRO-NAFLD-1試驗結果

       2023年7月，Madrigal完成向FDA滾動提交Resmetirom的新藥申請（NDA），隨后9月份，Madrigal宣布FDA已接受Resmetirom治療伴有肝纖維化的NASH成人患者的NDA，并授予優(yōu)先審評資格，處方藥用戶付費方案（PDUFA）日期為2024年3月14日。

       2024年2月8日，Harrison等人在新英格蘭雜志上報道了III期MAESTRO-NASH試驗結果：80 mg resmetirom組25.9%的患者和100 mg resmetirom組29.9%的患者實現(xiàn)了NASH消退且纖維化無惡化，安慰劑組為9.7%。在80mg resmetirom組中，24.2%的患者實現(xiàn)了至少一個階段的纖維化改善，NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）活性評分沒有惡化，100 mg resmetirom組為25.9%，而安慰劑組為14.2%（圖2）[2]。

       圖2. MAESTRO-NASH試驗結果

       Sotatercept

       02

       ACVR2A融合蛋白

       Sotatercept是由Acceleron公司原研的一款潛在“First-in-class“的IIA型激活素受體（ACVR2A）融合蛋白，后在2021年9月默沙東以115億美元收購Acceleron，將sotatercept收入囊中。

       早在2020年4月份，Acceleron獲得FDA突破性療法認定，用于治療肺動脈高壓（PAH），成為首 款獲得突破性療法認定的PAH在研療法。

       2023年9月12日，默沙東公布了sotatercept的III期STELLAR試驗的一項探索性事后分析結果：sotatercept在治療PAH患者24周后，可縮小心臟右側大小，并且改善右心室功能和血液動力學指標。

       2023年9月28日，默沙東公司宣布FDA已接受Sotatercept的生物制品許可申請（BLA）的優(yōu)先審評，用于治療PAH成人患者，F(xiàn)DA將PDUFA定為2024年3月26日[3,4]。

       此次優(yōu)先審評基于III期STELLAR試驗數據結果，共有323名成年人參加了 STELLAR。各組的基線特征相似，79.3%的女性，平均年齡47.9±14.8歲，48.6%的世界衛(wèi)生組織（WHO）功能等級（FC）II級和51.4%的WHO FC III級，61.3%接受三聯(lián)治療，39.9%接受腸胃外前列環(huán)素治療。

       研究結果顯示：Sotatercept組6分鐘步行距離（6MWD）增加34.4m，而安慰劑組 6MWD增加1m。

       Sotatercept在9項次要結局指標中的8項顯示出具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善，包括肺血管阻力（PVR）降低、N末端B型利鈉肽水平降低和WHO FC改善等。

       除此之外，Sotatercept在新診斷的中高危PAH參與者中的III期HYPERION研究以及在WHO功能等級FC III或IV高風險死亡參與者中的III期ZENITH研究正在進行中。

       Tovorafenib

       03

       pan-RAF激酶抑制劑

       Tovorafenib是由Day One Biopharmaceuticals公司研發(fā)的一種口服、腦穿透性pan-RAF激酶抑制劑，能夠抑制野生型和某些突變形式的BRAF、CRAF和ARAF蛋白激酶。

       RAF激酶是RAS/RAF/MEK/ERK信號通路中的關鍵成員，包括ARAF、BRAF和CRAF三個亞型，其中BRAF突變頻率最高，占所有RAF突變的90%以上。在大約7%的人類腫瘤中會發(fā)生BRAF突變，其在黑色素瘤中突變頻率較高，大約為50%-80%。

       獲批上市的1-3代RAF抑制劑經過長時間用藥可導致耐藥性問題，為了克服耐藥性，人們開始開發(fā)pan-RAF激酶抑制劑，如Day One的Tovorafenib。

       2023年10月30日，Day One宣布FDA接受Tovorafenib的NDA并獲得優(yōu)先審評，用于治療復發(fā)或進展性小兒低級別膠質瘤（pLGG），F(xiàn)DA將PDUFA目標行動日期定為2024年4月30日。

       2023年11月，kilburn等人在Nature Medicine雜志上報道了Tovorafenib的臨床II期FIREFLY-1試驗結果：在神經腫瘤學高級別膠質瘤（RANO-HGG）患者中，Tovorafenib治療組的總體緩解率（ORR）為67%，達到第1組預先設定的主要終點，12名患者達到完全緩解，34名患者達到部分緩解，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為16.6 個月，中位時間緩解（TTR）為3.0個月（圖3）[5]。

       在小兒神經腫瘤學低級別膠質瘤（RAPNO）患者中，ORR為51%，28名患者達到部分緩解，中位DOR為13.8個月，中位TTR為5.3個月（圖3）。

       圖3. FIREFLY-1試驗結果

       Patritumab deruxtecan

       04

       HER3 ADC

       Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是由第一三共原研的一款靶向HER3的ADC藥物，通過馬來酰亞胺-GGFG接頭將HER3單抗patritumab與拓撲異構酶I抑制劑deruxtecan連接而得。

       在83%的原發(fā)性NSCLC腫瘤中觀察到HER3表達，包括EGFR突變（EGFRm）的腫瘤。與野生型EGFR腫瘤相比，EGFRm NSCLC腫瘤的HER3 mRNA水平升高。在NSCLC中，HER3表達與晚期疾病、轉移時間縮短和生存率降低有關。

       Patritumab deruxtecan是目前研發(fā)進展最快的HER3 ADC藥物，因其優(yōu)秀的療效受到默沙東的青睞，2023年10月20日，默沙東與第一三共就包括Patritumab deruxtecan在內的三款ADC藥物達成了高達220億美元的合作協(xié)議。

       2023年12月22日，第一三共和默沙東共同宣布patritumab deruxtecan的BLA獲FDA受理并予以優(yōu)先審評，用于治療既往至少接受過兩種系統(tǒng)治療的EGFRm局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），成為首 款申報上市的HER3 ADC，F(xiàn)DA將PDUFA日期定為2024年6月26日。

       此次BLA是基于2期HERTHENA-Lung01積極結果，此項試驗的主要終點是ORR，在EGFR TKI和鉑類化療后疾病進展的225例EGFR突變局部晚期或轉移性NSCLC患者中patritumab deruxtecan治療的ORR為29.8%，包括1例完全緩解和66例部分緩解（圖4）[6]。

       圖4. Patritumab deruxtecan在肺癌中臨床試驗

       除此之外，第一三共/默沙東在臨床上開展多項試驗，探索Patritumab deruxtecan新適應癥，包括黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）、HER2陰性胃癌等（圖5）。

       圖5. Patritumab deruxtecan臨床試驗方案

       Tarlatamab

       05

       DLL3/CD3雙抗

       Tarlatamab是由安進研發(fā)的一種針對DLL3（δ樣配體3）和CD3的雙特異性T細胞銜接器（BiTE）類藥物，可以將T細胞募集到小細胞肺癌細胞附近，激活T細胞殺傷腫瘤細胞，用于治療晚期小細胞肺癌（SCLC）。

       2023年5月，tarlatamab獲NMPA批準臨床，擬用于接受含鉑一線化療后的復發(fā)性小細胞肺癌受試者。

       2023年12月13日，安進宣布Tarlatamab的BLA申請獲FDA受理并獲優(yōu)先審評資格，針對晚期SCLC。FDA將PDUFA決定日期定在2024年6月12日[7]。

       此次BLA基于DeLLphi-301臨床試驗的II期結果：在鉑類化療期間或之后疾病進展的晚期SCLC患者中，10mg和100mg組的ORR分別達到40%和32%，反應持續(xù)時間至少為6個月，無進展生存期（PFS）分別為4.9個月和3.9個月，9個月時總生存率（OS）預計為68%和66%（圖6）[8]。

       圖6. DeLLphi-301臨床試驗結果

       Fidanacogene elaparvovec

       06

       B型血友病新型基因療法

       Fidanacogene elaparvovec是由Spark Therapeutics研發(fā)的一種新型基因療法，含有生物工程腺相關病毒（AAV）衣殼和人類凝血因子IX（FIX）基因的高活性變體，用于治療B型血友病。

       B型血友病患者缺乏凝血FIX，也稱為先天性FIX缺乏癥或圣誕病。根據世界血友病聯(lián)合會的數據，2021年全球有超過38,000人患有B型血友病。目前的護理標準要求反復靜脈輸注血漿來源或重組FIX，以控制和預防出血發(fā)作。

       2014年12月，輝瑞從Spark Therapeutics獲得與fidanacogene elaparvovec合作許可。根據該協(xié)議，Spark Therapeutics負責進行研究性基因治療的所有1/2期研究；輝瑞則負責關鍵研究、任何監(jiān)管活動和潛在的全球商業(yè)化。

       Fidanacogene elaparvovec已獲得FDA授予突破性、再生醫(yī)學先進療法（RMAT）和孤兒藥資格。

       2023年6月27日，輝瑞宣布FDA已接受Fidanacogene elaparvovec的BLA，用于治療成人B型血友病患者，F(xiàn)DA將PDUFA的目標日期定為2024年第二季度[9]。

       與此同時，F(xiàn)idanacogene elaparvovec的歐洲上市許可申請（MAA）也已被接受，并正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查。

       此次BLA是基于III期BENEGENE-2研究（NCT03861273）的療效和安全性數據：Fidanacogene elaparvovec輸注后總出血率（ABR）與FIX預防方案（作為常規(guī)護理的一部分）相比，呈現(xiàn)出非劣效性和優(yōu)越性。Fidanacogene elaparvovec總體耐受性良好，安全性與1/2期結果一致。

       Danicopan

       07

       口服補體替代途徑因子D抑制劑

       Danicopan最初是由Alexion研發(fā)的口服小分子藥物，后于2020年阿斯利康斥資約390億美元收購該公司而獲得該療法，用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）。

       PNH是一種罕見且嚴重的血液疾病，其特征是血管內紅細胞的破壞，稱為血管內溶血（IVH），以及白細胞和血小板活化，可導致血栓形成（血栓）并導致器官損傷和潛在的過早死亡。

       大約10-20%接受C5抑制劑治療的PNH患者會出現(xiàn)具有臨床意義的血管外溶血（EVH），這可能導致持續(xù)的貧血癥狀并需要輸血。

       Danicopan可選擇性地抑制補體系統(tǒng)中的替代通路，阻斷C3轉化酶生產，控制PNH患者的血管外溶血來治療PNH。

       2023年6月9日，阿斯利康公布了Danicopan的關鍵性III期ALPHA試驗的積極結果：在經歷有臨床意義的EVH的PNH患者中，與安慰劑加C5抑制劑治療相比，Danicopan加C5抑制劑治療顯示出血紅蛋白水平的統(tǒng)計學顯著增加和臨床意義的增加，并維持了疾病控制（圖7）[10]。

       圖7. ALPHA試驗結果

       2024年1月18日，danicopan作為標準療法補體因子C5抑制劑Ultomiris（ravulizumab）或Soliris（eculizumab）的附加療法在日本批準上市，用于接受C5抑制劑治療時發(fā)生顯著EVH的PNH患者。

       此次獲批是基于III期ALPHA試驗的積極結果：與安慰劑組相比，Danicopan組的患者在12周時血紅蛋白水平較基線的變化具有顯著的統(tǒng)計學意義和臨床意義上的改善，研究達到主要終點。該項研究還滿足了關鍵的次要終點，包括避免輸血和FACIT疲勞評分變化。

       除此之外，danicopan在美國和歐盟也處于審查階段，今年有望獲批上市。

       Crovalimab

       08

       C5單抗

       Crovalimab是由羅氏開發(fā)的一種通過連續(xù)單克隆抗體回收技術工程化改造的新一代C5抑制劑，可以阻斷補體C5裂解為C5s和C5b，有望抑制補體活化（圖8）。

       圖8. Crovalimab作用機制

       與現(xiàn)有的PNH療法相比，Crovalimab可將給藥間隔延長至每4周1次自行皮下注射，提高了現(xiàn)有PNH療法的有效性和便利性。

       2023年9月4日，羅氏宣布FDA已接受crovalimab的BLA，如果獲得批準，crovalimab將成為首 款治療PNH的每月僅需用藥一次的皮下制劑療法，并且患者可自行給藥。

       此次BLA是基于關鍵的III期COMMODORE 2研究結果：在PNH患者中，Crovalimab在溶血控制的共同主要終點中不劣于eculizumab，實現(xiàn)了疾病控制并且耐受性良好（圖9）[11]。

       圖9. COMMODORE 2試驗結果

       2024年2月8日，crovalimab在國內獲批上市，用于治療既往未接受過補體抑制劑治療的PNH成人和青少年（12歲及以上）患者。

       KarXT

       09

       復方制劑

       Xanomeline-trospium（KarXT）是由Karuna Therapeutics研發(fā)的一款潛在的“first-in-class”用于治療精神分裂癥的藥物，后于2023年12月22日，BMS以140億美元收購Karuna將KarXT收入囊中。

       KarXT是由M1/M4激動劑呫諾美 林（xanomeline）和M受體拮抗劑trospium組成的復合物，旨在激活大腦中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體的同時，減少對外周毒蕈堿型乙酰膽堿受體的作用，是同類藥物中第一種具有真正新穎和獨特雙重機制的潛在藥物。

       2023年11月29日，Karuna宣布美國FDA已接受其KarXT用于治療成人精神分裂癥的NDA，F(xiàn)DA將PDUFA日期定在2024年9月26日，如果獲得批準，KarXT將是幾十年來第一種治療精神分裂癥的新藥理學方法[12]。

       此次NDA提交得到了EMERGENT項目的療效和長期安全性數據的支持，包括三項已完成評估KarXT與安慰劑相比，療效和安全性的EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3試驗，以及評估KarXT長期安全性的EMERGENT-4和EMERGENT-5 試驗。

       在所有三項安慰劑對照試驗中，KarXT都達到了其主要終點，通過陽性和陰性綜合征量表（PANSS）總分衡量，與安慰劑相比，KarXT在精神分裂癥癥狀方面顯示出統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。研究發(fā)現(xiàn)KarXT通常耐受性良好，最常見的不良事件本質上是膽堿能不良事件，嚴重程度為輕度至中度。

       2023年12月，Kaul等人在柳葉刀雜志上報道了KarXT治療精神分裂癥的療效和安全性的III期EMERGENT-2試驗結果：該試驗達到了主要終點，到第5周時，KarXT組PANSS總分與基線相比平均下降了21.2分，而安慰劑組下降了11.6分，KarXT組比安慰劑組降低了9.6分（圖10）。

       第5周時，與安慰劑相比，KarXT組PANSS陽性分量表評分降低2.9分，PANSS負分量表降低1.8分評分和PANSS Marder陰性因素評分降低2.2分（圖10）[13]。

       圖10. EMERGENT-2試驗結果

       Dato-DXd

       10

       Trop-2 ADC

       Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）是由第一三共和阿斯利康共同開發(fā)的一種人源化Trop-2 ADC，通過四肽的可裂解接頭將抗體與拓撲異構酶1抑制劑連接而得。

       截止目前，全球僅有一款Trop-2 ADC Trodelvy獲批上市，用于治療三陰乳腺癌和尿路上皮癌等。相關內容拓展：全球首 款上市的Trop-2 ADC「戈沙妥珠單抗」，有望躋身十億美元分子隊列？

       不同于Trodelvy，阿斯利康/第一三共計劃將晚期非小細胞肺癌作為Dato-DXd的首 發(fā)適應癥，將Dato-DXd轉變?yōu)镹SCLC治療化療的潛在替代品。

       此前，用于評估Dato-DXd治療NSCLC患者療效的TROPION-Lung01和TROPION-Lung02試驗都取得積極結果。TROPION-Lung02研究結果顯示，Dato-DXd聯(lián)合免疫治療或Dato-DXd聯(lián)合免疫治療+化療治療晚期NSCLC患者ORR分別為38%和49%，疾病控制率（DCR）分別為84%和87%，中位PFS分別為8.3個月和7.3個月。

       除此之外，第一三共/阿斯利康在臨床上開展多項探索Dato-DXd新適應癥的試驗，包括乳腺癌、結直腸癌和尿路上皮癌等。

       Dato-DXd聯(lián)合Durvalumab一線治療PD-L1陽性轉移性三陰性乳腺癌的III期TROPION-Breast05臨床試驗已于2023年11月開啟（圖11）。

       圖11. TROPION-Breast05臨床試驗設計方案

       近期，在第一三共公布的財報上也公布了Dato-DXd輔助治療HR低、HER2低乳腺癌患者的III期臨床方案，如圖12所示。

       圖12. 輔助治療HR低、HER2低乳腺癌患者的3期臨床方案

       2024年2月19日，阿斯利康/第一三共宣布Dato-DXd的BLA已被FDA接受，用于治療既往接受過全身治療的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，F(xiàn)DA將PDUFA日期定在2024年第四個季度。

       此次BLA是基于關鍵的III期TROPION-Lung01試驗結果，在該試驗中，Dato-DXd在局部晚期或轉移性NSCLC患者中顯示出統(tǒng)計學上的顯著改善，與多西他賽（目前的標準治療）相比，雙重主要終點之一的無進展生存期（PFS）有統(tǒng)計學上的顯著改善，另一主要終點總生存期（OS）在總體人群中，中期結果在數值上優(yōu)于多西他賽，然而，在數據截止時，結果沒有達到統(tǒng)計學意義。

       總的來說，在非鱗狀NSCLC患者中，Dato-DXd顯示出具有臨床意義的PFS獲益和數值上有利的OS趨勢。該試驗正在進行中，OS將在最終分析時進行評估。