腫瘤免疫循環(huán)中腫瘤的免疫逃逸機(jī)制和治療方法

       免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用（ICIs）徹底改變了各種癌癥的治療模式。然而，盡管在一些癌癥患者中取得了成功，但仍有相當(dāng)一部分患者對免疫檢查點抑制劑沒有反應(yīng)。一個正常的癌癥免疫循環(huán)是對免疫檢查點抑制劑做出具有臨床響應(yīng)的先決條件。只有當(dāng)循環(huán)的每一步都被激活并正常運行時，免疫檢查點抑制劑才會誘導(dǎo)有意義的免疫反應(yīng)。

       然而，激活的癌癥免疫循環(huán)可能并不平等地存在于每個患者和癌癥類型中。理想情況下，治療應(yīng)考慮癌癥免疫循環(huán)的每一個步驟，并提供個性化的治療方法，從而適應(yīng)個別患者特定癌癥免疫循環(huán)的功能障礙。

       癌癥免疫循環(huán)

       癌癥免疫循環(huán)包括啟動臨床有效的T細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答的幾個步驟：

       腫瘤細(xì)胞釋放抗原

       抗原提呈細(xì)胞（APC）的抗原攝取

       通過淋巴管系統(tǒng)將APCs運送至局部淋巴結(jié)

       抗原呈遞給局部淋巴結(jié)中的幼稚T細(xì)胞

       局部淋巴結(jié)中T細(xì)胞的激活

       T細(xì)胞通過血流到達(dá)局部腫瘤部位

       腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

       癌癥免疫循環(huán)的所有步驟都需要正常運作，以產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。在癌癥患者中，癌癥免疫循環(huán)可能受損，中間步驟產(chǎn)生障礙，并導(dǎo)致抗腫瘤免疫缺陷，從而引起癌癥的發(fā)生和進(jìn)展。

       腫瘤抗原釋放缺陷

       作為癌癥免疫循環(huán)的第一步，必須從死亡的腫瘤細(xì)胞中釋放腫瘤特異性抗原。腫瘤特異性抗原在腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡后釋放，此外，抗原必須由APC捕獲，主要是樹突狀細(xì)胞（DC），并運輸?shù)骄植苛馨徒Y(jié)，將抗原呈遞到幼稚T細(xì)胞，從而啟動T細(xì)胞。

       在沒有死亡腫瘤細(xì)胞的情況下，無效的抗原釋放將阻止有效的抗原呈遞和癌癥免疫循環(huán)的進(jìn)一步發(fā)展，從而導(dǎo)致T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的無效識別。因此，如果沒有抗原從腫瘤細(xì)胞釋放，則不會產(chǎn)生T細(xì)胞攻擊形式的免疫反應(yīng)。這樣，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的完整癌癥免疫循環(huán)將重新開始，釋放額外的腫瘤相關(guān)抗原，這將進(jìn)一步重新啟動癌癥免疫循環(huán)，并加深腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。

       經(jīng)常觀察到的高TMB與ICI反應(yīng)之間的相關(guān)性，可以解釋為在存在高突變負(fù)擔(dān)的情況下，腫瘤新抗原的可用性更高。因此TMB越高，對ICI治療的反應(yīng)率越高。此外，抗原的結(jié)構(gòu)，特別是抗原呈遞機(jī)制，也會影響它們是否被APC吸收，人類白細(xì)胞抗原（HLA）結(jié)合能力會影響這一特定過程。因此，另一種免疫逃避模式是通過HLA成分β2微球蛋白的獲得性突變或HLA等位基因的丟失分裂抗原提呈系統(tǒng)，導(dǎo)致抗原提呈和T細(xì)胞識別受限。

       在治療上，癌癥疫苗接種是克服抗原釋放和呈遞不足的一種可能策略，目前正在廣泛研究中。到目前為止，疫苗在原位癌或微小殘留疾病中顯示出一些臨床益處。此外，聯(lián)合化療和/或放療可能由于誘導(dǎo)凋亡/壞死而誘導(dǎo)腫瘤抗原的可用性。因此，化療和ICI聯(lián)合治療在臨床上比ICI單獨治療更有效。目前正在廣泛研究聯(lián)合化療、放療或其他疫苗接種策略的實施。

       此外，其他新型免疫調(diào)節(jié)療法如組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，其已被確定可增加PD-L1、主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I/II類分子的表達(dá)以及癌癥種系突變，從而提高基于抗原的腫瘤免疫原性。HDAC抑制劑已在B細(xì)胞淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤中顯示出有臨床意義的結(jié)果，目前正在研究與ICI的組合，以促進(jìn)免疫反應(yīng)，并可能在實體瘤中顯示療效。

       局部淋巴結(jié)T細(xì)胞啟動受損

       向幼稚T細(xì)胞呈遞腫瘤特異性抗原會觸發(fā)效應(yīng)T細(xì)胞的啟動和激活。重要的是，效應(yīng)性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分布對免疫反應(yīng)的有效性有著至關(guān)重要的影響。由于大多數(shù)腫瘤抗原來源于自身抗原，因此腫瘤特異性抗原可能無法被APC或T細(xì)胞充分識別為“外來”抗原，這將導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞而不是效應(yīng)性T細(xì)胞的啟動和激活。因此，這一過程必須伴隨免疫原性信號，如促炎細(xì)胞因子（如IL-1、IFN-α、TNF-α）和共刺激因子（如CD27、OX40），以促進(jìn)免疫，而不是導(dǎo)致對特定抗原的耐受。

       此外，在局部淋巴結(jié)內(nèi)，每個成熟T細(xì)胞的匹配T細(xì)胞受體（TCR）必須被激活。如果不存在匹配，也就是說，由于TCR序列多樣性較低，則不會產(chǎn)生免疫反應(yīng)。此外，免疫檢查點阻斷已表明會影響TCR基因庫的多樣性，從而在癌癥免疫循環(huán)的這一特定階段提高抗腫瘤免疫。腫瘤抗原-MHC復(fù)合物與TCR之間的親和力在激活抗腫瘤活性中也起著重要作用。

       過繼性T細(xì)胞治療是一種潛在的治療方法，通過將轉(zhuǎn)基因自體T細(xì)胞重新輸入到患者體內(nèi)，來克服效應(yīng)T細(xì)胞活化不足的問題。以腫瘤表面抗原為靶點的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已顯示出顯著的臨床益處。靶向重組抗原特異性TCR的類似方法正在研究中。

       雙特異性或三特異性T細(xì)胞接合器（BiTE，TriTE）是內(nèi)源性細(xì)胞毒性T細(xì)胞和癌細(xì)胞表達(dá)的抗原之間的連接體，細(xì)胞毒性T細(xì)胞和癌抗原的連續(xù)結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，并增加腫瘤特異性。目前，上百種雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器正在I–III期臨床試驗中進(jìn)行臨床研究。此外，與T細(xì)胞啟動和激活有關(guān)的細(xì)胞因子和共刺激因子也可以作為治療靶點。

       局部淋巴結(jié)中發(fā)生的另一個重要免疫逃逸機(jī)制是通過額外的抑制性免疫檢查點來控制T細(xì)胞的激活。CTLA-4抑制抗體ipilimumab可阻斷CTLA-4，從而阻止其配體CD80和CD86在局部淋巴結(jié)中的相互作用。因此，T細(xì)胞激活的負(fù)調(diào)控和抑制被阻斷，導(dǎo)致T細(xì)胞的擴(kuò)增。

       抑制血循環(huán)中腫瘤特異性T細(xì)胞的系統(tǒng)性因素

       激活的效應(yīng)T細(xì)胞必須通過血液循環(huán)到達(dá)局部腫瘤部位。然而，血流中的因素可能會影響活化T細(xì)胞的可持續(xù)性。由于癌癥介導(dǎo)的骨髓生成，循環(huán)中中性粒細(xì)胞會增加。中性粒細(xì)胞可以通過分泌精氨酸酶、一氧化氮合酶（NOS）和吞噬相關(guān)氧化酶（PHOX）等抑制因子來抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，這些抑制因子進(jìn)一步產(chǎn)生活性氧（ROS）并抑制T細(xì)胞活化。升高的全身炎癥標(biāo)志物，例如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）和急性期蛋白C反應(yīng)蛋白（CRP）與較低的實體癌的治療反應(yīng)和總體生存率相關(guān)。

       因此，抑制促炎細(xì)胞因子可能是增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的一種可能途徑。據(jù)報道，在臨床前研究中，IL-6的抑制對抗PD-L1治療的療效有有益影響，目前IL-6抑制劑與抗PD-1聯(lián)合治療的I-II期臨床試驗（NCT04191421）正在進(jìn)行中。此外，抗IL-1β抗體canakinumab，正在NSCLC患者中進(jìn)行聯(lián)合抗PD-1治療的臨床試驗（NCT03631199）?？傊?，全身炎癥分子的許多靶點正在進(jìn)行臨床前和臨床研究，并可能在未來的免疫治療中得到應(yīng)用。

       局部腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制信號

       在局部腫瘤微環(huán)境中，血管結(jié)構(gòu)的組成和細(xì)胞因子梯度影響T細(xì)胞歸巢的效果，進(jìn)而影響抗腫瘤免疫反應(yīng)。病理組成和激活的內(nèi)皮細(xì)胞被證明會阻礙T細(xì)胞的有效流入。一旦到達(dá)局部腫瘤微環(huán)境，腫瘤特異性激活的T細(xì)胞面臨多種免疫抑制因子。腫瘤細(xì)胞本身或腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞可表達(dá)免疫檢查點，如PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM3和TIGIT等，抑制免疫反應(yīng)。

       此外，腫瘤細(xì)胞釋放的免疫調(diào)節(jié)分子，如吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）以及細(xì)胞因子（即IL-6、IL-10、TGF-β），可以阻止有效的T細(xì)胞作用，甚至產(chǎn)生腫瘤內(nèi)T細(xì)胞耗竭。腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，特別是M2型巨噬細(xì)胞，可以增加免疫抑制和腫瘤細(xì)胞的逃避。

       目前，聯(lián)合治療具有解決針對免疫微環(huán)境抑制腫瘤免疫疫逃避的潛力。聯(lián)合化療有可能增加腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)，從而提高對PD-1軸ICI治療的反應(yīng)潛力。此外，除了化療，血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF）與抗血管生成藥物（如貝伐單抗或VEGF靶向TKIs）的聯(lián)合抑制可能通過促進(jìn)T細(xì)胞浸潤到腫瘤微環(huán)境中來潛在地增強(qiáng)抗PD-1阻斷劑的抗腫瘤免疫反應(yīng)，目前正在研究中（NCT03396926，NCT04879368）。

       靶向Wnt/β-catenin信號通路結(jié)合PD-1靶向ICI被認(rèn)為可以改善T細(xì)胞啟動和T細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤，因為Wnt/β-catenin通路與樹突狀細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞浸潤調(diào)節(jié)有關(guān)，其在早期臨床試驗中進(jìn)行了測試（NCT01351103）。此外，免疫抑制性細(xì)胞因子也可以特異性靶向，如針對IDO（NCT03854032、NCT03915405）、IL-6/IL-6R（NCT04191421、NCT04691817）、IL-10（NCT03382912、NCT02009449）和TGF-β（NCT04429542），作為晚期實體癌的聯(lián)合免疫療法。

       PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抑制DNA損傷修復(fù)（DDR）途徑的方法，如聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑或循環(huán)蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑也是一種途徑。因為功能失調(diào)的DDR被認(rèn)為在激活宿主免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用。例如，PARP抑制劑可以通過激活STING途徑增強(qiáng)抗腫瘤免疫，從而增加趨化因子的募集，并進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能。

       此外，腫瘤炎癥微環(huán)境中的其他細(xì)胞類型，如MDSCs、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞以及腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，也可以靶向治療，可能會改善產(chǎn)生的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

       小結(jié)

       癌癥免疫循環(huán)的所有步驟都可能表現(xiàn)出功能受損，導(dǎo)致無效的中間過程，從而降低腫瘤特異性免疫反應(yīng)。事實上，免疫逃逸和抵抗機(jī)制可能會導(dǎo)致無效的ICI阻斷療法。因此，需要針對地解決癌癥免疫循環(huán)幾個步驟中可能發(fā)生的功能障礙。個性化的生物標(biāo)志物方法有助于識別特定患者的免疫循環(huán)障礙，從而采用有針對性的聯(lián)合治療。目前，許多有前途的新型免疫調(diào)節(jié)療法的治療策略以及它們的組合目前正在臨床中進(jìn)行研究，有可能在癌癥患者中實現(xiàn)有意義的免疫應(yīng)答。

       總之，在未來，需要全面了解患者免疫系統(tǒng)與癌細(xì)胞之間獨特的相互作用以及特定的潛在免疫逃逸機(jī)制，以指導(dǎo)癌癥患者的個性化免疫治療選擇。