潛在首 款腎病GLP，司美格魯肽Ⅲ期臨床達(dá)主要終點(diǎn)

       3月5日，諾和諾德披露了司美格魯肽降糖注射版Ozempic的FLOW Ⅲ期試驗(yàn)的重要數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，該項(xiàng)試驗(yàn)達(dá)到了復(fù)合主要終點(diǎn)，可使2型糖尿病和慢性腎?。–KD）患者發(fā)生腎病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降低24%。

       圖片來(lái)源：諾和諾德官網(wǎng)

       進(jìn)軍腎病領(lǐng)域

       司美格魯肽是每周注射一次的GLP-1受體激動(dòng)劑，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，并能夠延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制減少進(jìn)食量，從而達(dá)到降低血糖、減肥等作用。

       Ozempic（中文商品名：諾和泰）是司美格魯肽的降糖注射版，于2017年獲FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。

       FLOW 是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲腎臟療效試驗(yàn)，旨在評(píng)估預(yù)防腎損傷的進(jìn)展，以及腎和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的效果，患者接受安慰劑或1mg劑量的司美格魯肽作為標(biāo)準(zhǔn)治療的輔助藥物。該試驗(yàn)在全球招募了 3500 多名患者。只有確診為 2 型糖尿病并通過(guò)基于血清肌酐的 eGFR 檢測(cè)確定存在腎功能損害的患者才能達(dá)到入組標(biāo)準(zhǔn)。

       在由五個(gè)部分組成的復(fù)合終點(diǎn)上均展示出了有利影響，有助于降低主要終點(diǎn)的總體風(fēng)險(xiǎn)。

       在FLOW的確證性次要療效指標(biāo)方面，GLP-1受體激動(dòng)劑的表現(xiàn)也優(yōu)于安慰劑。

       在安全性方面，該研究中司美格魯肽的耐受性良好，與此前的報(bào)告一致。

       諾和諾德負(fù)責(zé)開發(fā)的執(zhí)行副總裁Martin Holst Lange在一份聲明中表示，約有40%的2型糖尿病患者同時(shí)患有慢性腎臟病，這些研究結(jié)果表明，Ozempic有望成為2型糖尿病和慢性腎病患者的首 個(gè)GLP-1治療藥物。

       基于這些數(shù)據(jù)，諾和諾德正著眼于擴(kuò)大Ozempic的標(biāo)簽范圍，并計(jì)劃于2024年向美國(guó)和歐盟提交新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。還將在今年的科學(xué)會(huì)議上公布FLOW 試驗(yàn)詳細(xì)數(shù)據(jù)。

       2023年10月，諾和諾德已宣布FLOW 試驗(yàn)已達(dá)到主要終點(diǎn)。1mg劑量的Ozempic與安慰劑相比，在減少腎病進(jìn)展、主要心血管不良事件（MACE）和死亡方面具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。同期，諾和諾德根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議提前結(jié)束了這項(xiàng)研究，該委員會(huì)在中期分析中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LOW的數(shù)據(jù)達(dá)到了提前停止療效試驗(yàn)的某些預(yù)先指定標(biāo)準(zhǔn)。

       除靠司美格魯肽進(jìn)軍腎病領(lǐng)域外，諾和諾德還有別的動(dòng)作。

       2023年10月16日，諾和諾德宣布以13億美元的價(jià)格收購(gòu)亨利醫(yī)藥的腎病高血壓藥物Ocedurenone，該藥目前處于臨床Ⅲ期階段。

       此次收購(gòu)Ocedurenone，并非是諾和諾德第一次通過(guò)收購(gòu)獲得腎病領(lǐng)域產(chǎn)品。早在2018年5月，諾和諾德與Epigen達(dá)成交易，獲得在世界范圍內(nèi)開發(fā)腎病藥物，一款LPA1受體拮抗劑EPGN696的開發(fā)權(quán)利，并為此支付最多2億美元的前期付款和里程碑費(fèi)用。

       其次，2020年8月，諾和諾德與Evotec宣布達(dá)成合作，共同研發(fā)慢性腎臟病（CKD）的藥物；根據(jù)交易條款，諾和諾德將負(fù)責(zé)藥物的臨床開發(fā)和商業(yè)化，并將向Evotec支付未公開的預(yù)付款。

       2023年10月2日，諾和諾德以33億美元收購(gòu)的Nedosiran順利獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，加之當(dāng)家花旦司美格魯肽近日在CKD上取得的好消息，諾和諾德腎病適應(yīng)癥布局越發(fā)夯實(shí)完善。

       好戲一直在路上

       司美格魯肽目前在藥圈是“頂流”般的存在，任何風(fēng)吹草動(dòng)都能成為市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)。諾和諾德2023年財(cái)報(bào)公布后，更是引起不小的轟動(dòng)：總營(yíng)收增長(zhǎng)31％，至337億美元，遠(yuǎn)超市場(chǎng)預(yù)期的21％。

       其中司美格魯肽貢獻(xiàn)211.57億美元：Ozempic （司美格魯肽注射版降糖藥）銷售額為 957.18 億丹麥克朗（約 138.89 億美元），增長(zhǎng) 60%；口服制劑 Rybelsus（口服版降糖藥） 銷售額為 187.50 億丹麥克朗（約 27.21 億美元），同比增長(zhǎng) 66%；Wegovy（注射版減肥藥） 銷售額為 313.43 億丹麥克朗（約 45.48 億美元），同比大漲 407%。

       在進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)方面，司美格魯肽近期也越戰(zhàn)越勇。

       2024年1月26日，司美格魯肽口服片獲NMPA批準(zhǔn)上市，獲批適應(yīng)癥為2型糖尿病。

       這也是國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批上市的口服 GLP-1 受體激動(dòng)劑。國(guó)內(nèi)GLP1市場(chǎng)再次被引爆。

       在此之前，國(guó)內(nèi)的司美格魯肽只有注射劑型獲批。此外，司美格魯肽片減重相關(guān)的適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)已啟動(dòng)了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，或許不久之后也會(huì)獲批。

       除中國(guó)以外，司美格魯肽口服版已經(jīng)在美國(guó)、歐洲、日本等多個(gè)國(guó)家及地區(qū)獲批上市。

       此前有消息傳出，司美格魯肽注射針劑Wegovy即將登陸日本正式上市。

       在適應(yīng)癥布局方面，除了在腎病領(lǐng)域大展拳腳外，司美格魯肽在代謝領(lǐng)域這個(gè)舒適圈越發(fā)得心應(yīng)手。

       2023年11月11日，諾和諾德在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）科學(xué)會(huì)議上公布司美格魯肽2.4mg劑量心血管獲益的Ⅲ期臨床試驗(yàn)SELECT最新數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，每周一次2.4mg司美格魯肽皮下注射，可使主要終點(diǎn)（MACE，包括心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死）風(fēng)險(xiǎn)下降20%。

       SELECT試驗(yàn)第一次證實(shí)，對(duì)超重/肥胖的非糖尿病ASCVD（2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾?。┗颊撸久栏耵旊闹委熌軌蝻@著降低MACE發(fā)生率，預(yù)防心力衰竭事件，尤其值得特別重視的是，司美格魯肽顯著降低了全因死亡風(fēng)險(xiǎn)——這意味著延長(zhǎng)了患者的壽命。因此，司美格魯肽是首 個(gè)被證實(shí)確實(shí)能夠顯著改善心血管預(yù)后的減重藥物。

       據(jù)《Physician Views Results》數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)醫(yī)生會(huì)根據(jù)心血管數(shù)據(jù)選擇開具司美格魯肽。

       SELECT試驗(yàn)是在減重治療改善心血管預(yù)后的一個(gè)重大里程碑，使得司美格魯肽從糖尿病治療領(lǐng)域擴(kuò)展到非糖尿病的ASCVD治療領(lǐng)域，將導(dǎo)致ASCVD治療指南的改寫，并引領(lǐng)ASCVD臨床診療實(shí)踐模式的轉(zhuǎn)變。

       諾和諾德還在針對(duì)司美格魯肽治療代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎開展臨床研究。在中國(guó)，司美格魯肽正在開展一項(xiàng)針對(duì)非肝硬化性NASH受試者的國(guó)際多中心試驗(yàn)3期試驗(yàn)。該試驗(yàn)?zāi)康氖亲C明在NASH患者中使用司美格魯肽治療是否可以改善肝臟組織學(xué)以及降低肝臟相關(guān)臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)。

       與替爾泊肽的你追我趕

       此次披露的FLOW研究結(jié)果，除了是諾和諾德繼續(xù)將司美格魯肽推向在糖尿病和肥胖癥之外適應(yīng)癥的又一次“亮劍”，也是將司美格魯肽與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手禮來(lái)的GLP-1受體激動(dòng)劑替爾泊肽區(qū)分開來(lái)的又一個(gè)標(biāo)志。

       面對(duì)諾和諾德司美格魯肽的強(qiáng)勢(shì)進(jìn)攻，禮來(lái)并沒有坐以待斃，禮來(lái)也在不斷開拓替爾泊肽的適應(yīng)癥版圖。

       替爾泊肽布局的適應(yīng)癥范圍絲毫不輸司美格魯肽，除2型糖尿病和肥胖癥兩大類適應(yīng)癥外，替爾泊肽還涉足NASH、慢性腎病、心血管疾病、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暫停等。

       替爾泊肽登陸中國(guó)的時(shí)間也進(jìn)入倒計(jì)時(shí)。2023年8月21日，國(guó)家藥監(jiān)局正式受理了禮來(lái)替爾泊肽適應(yīng)癥用于成人減重的上市申請(qǐng)，目前正在審評(píng)中。

       替爾泊肽作為全球首 款上市的GIP/GLP-1雙重受體激動(dòng)劑，在降糖和減重效果上已經(jīng)表現(xiàn)出非常棒的效果，減重效果完勝司美格魯肽，不少投資機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)待其其他適應(yīng)癥獲批后將迅速侵奪減肥市場(chǎng)空間。

       小 結(jié)

       自司美格魯肽問世后，GLP-1藥物熱度居高不下，成為近年來(lái)減重藥物領(lǐng)域最熱門的賽道。而國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也有眾多企業(yè)布局該賽道，有華東醫(yī)藥、信達(dá)生物、仁會(huì)生物等企業(yè)。但國(guó)內(nèi)GLP-1藥物研發(fā)進(jìn)度整體慢于全球，期待后續(xù)國(guó)內(nèi)的藥企可以?shī)^起直追，迎難而上。