鼻腔藥物遞送全揭秘，優(yōu)勢(shì)與挑戰(zhàn)知多少？

       鼻腔噴霧可用于鼻腔局部或全身給藥。它們?cè)诰植坑糜谥委煴侨瓦^敏性鼻炎等疾病。在某些情況下，鼻腔給藥途徑也可以是全身治療的首選，因?yàn)樗峁┝艘环N可以替代注射給藥的有效方法。藥物活性物質(zhì)可以非常迅速地直接通過鼻子吸收。許多全身給藥的藥物以鼻噴霧劑的形式存在，常用于鎮(zhèn)痛劑、偏頭痛、骨質(zhì)疏松癥和惡心等適應(yīng)癥的治療。其他應(yīng)用于包括激素替代療法、阿爾茨海默病和帕金森病的治療。鼻腔噴霧劑被視為一種更有效的藥物運(yùn)輸方式，有可能穿過血腦屏障（Blood Brian Barrier）給藥。

       圖1. 鼻腔結(jié)構(gòu)示意圖，來源：NanoPharma

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       鼻腔給藥的優(yōu)勢(shì)及

       受重視原因

       鼻腔給藥對(duì)于某些適應(yīng)癥來說具有其它給藥途徑不具備的優(yōu)勢(shì)，例如對(duì)于COVID-19病毒，鼻腔給藥可以將藥物活性分子遞送到感染/作用的主要部位。鼻腔的脈管系統(tǒng)通常有利于全身遞送，尤其有利于粘膜抗體的遞送。除此之外，鼻腔給藥是非侵入性的，相對(duì)于注射給藥可以享有更高的患者接受度和依從性，同時(shí)同樣避免了胃腸道中的首過代謝。

       由于多種因素的共同作用，鼻腔給藥領(lǐng)域成為了制劑領(lǐng)域重要的給藥途徑。首先，COVID-19產(chǎn)生了重大影響。鼻腔途徑是病毒的主要進(jìn)入點(diǎn)，因此人們對(duì)開發(fā)經(jīng)鼻遞送的預(yù)防劑和疫苗產(chǎn)生了相當(dāng)大的興趣。這使得研發(fā)者將注意力集中在緩釋配方上，以確保更持久的保護(hù)，以及抗體和其他生物制劑的遞送，而不單單是關(guān)注藥物活性中間體。鼻用疫苗提供了粘膜免疫的可能，以補(bǔ)充肌肉注射疫苗提供的全身免疫。

       第二個(gè)重要的驅(qū)動(dòng)因素是“鼻子到大腦”遞送途徑，對(duì)于解決大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng) （CNS，central nervous system）疾病的有效性。鼻腔給藥具有對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)較高的生物利用度，以及較低的全身血液濃度方面的優(yōu)勢(shì)。這些優(yōu)勢(shì)可以保障最小的副作用，以及良好的藥效。血腦屏障（BBB, blood brain barrier）在阻止大多數(shù)藥物和幾乎所有生物制劑通過方面非常有效，然而鼻腔給藥可以克服這種限制，從而實(shí)現(xiàn)許多新的療法。

       第三個(gè)因素是快速救援，鼻腔藥物遞送充分利用鼻腔豐富的脈管系統(tǒng)，相對(duì)于靜脈注射實(shí)現(xiàn)快速起效的優(yōu)勢(shì)，而且使用方法更為簡(jiǎn)易，利于緊急情況下的快速救援。

       綜合以上優(yōu)勢(shì)，鼻用藥物開發(fā)項(xiàng)目快速增加。研究者對(duì)于如何最好地傳遞蛋白質(zhì)、抗體、疫苗甚至mRNA的理解，在廣度和深度兩個(gè)維度都得到了拓展。納米顆粒的制劑技術(shù)在制藥行業(yè)正變得越來越普遍，該技術(shù)的進(jìn)步同時(shí)也在推動(dòng)鼻腔給藥的發(fā)展。然而，對(duì)于鼻用藥物產(chǎn)品，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界還沒有建立起完 美的體外體內(nèi)相關(guān)性，并且在賦形劑方面仍然相對(duì)受限。

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       鼻腔給藥的關(guān)鍵質(zhì)量特性

       鼻腔給藥的關(guān)鍵挑戰(zhàn)包括：靶向最 佳治療區(qū)域、防止?jié)B透到肺部、避免刺激鼻粘膜、確保足夠的保留時(shí)間、粘液纖毛清除等。鼻用藥物產(chǎn)品是“組合”產(chǎn)品，其性能由設(shè)備和制劑之間的相互作用決定。設(shè)備的選擇通常受以下因素的影響：應(yīng)用（例如疫苗）、目標(biāo)患者群體、無防腐劑給藥的要求以及商業(yè)限制。噴霧設(shè)備在結(jié)構(gòu)材料、內(nèi)部幾何形狀和防止微生物污染的特征方面需要著重考慮。從制劑的角度考慮，關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQA，Critical Quality Attributes）包括pH、滲透壓和流變特性。遞送的顆?；蛞旱纬叽缡顷P(guān)鍵，因?yàn)樗鼘?duì)體內(nèi)行為產(chǎn)生重要影響。

       對(duì)于液體制劑來說，需要控制的一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性是總體滲透壓，它通常需要保持在290~500 mosm/kg范圍內(nèi)，以避免鼻粘膜刺激，但對(duì)于緊急情況或一次性應(yīng)用等特殊情況，滲透壓的最高限值可以適當(dāng)放寬。除此之外，液體制劑的pH值也需要嚴(yán)格控制，因?yàn)樗鼤?huì)影響局部耐受性，并且可能對(duì)藥物穩(wěn)定性來說至關(guān)重要。通常情況下，微酸性的pH值是最 佳的。

       鼻用藥液體制劑的流變學(xué)特性，尤其是粘度，對(duì)于霧化性能和鼻腔中的沉積起著極為關(guān)鍵的影響作用，它能夠直接影響噴霧液滴大小，對(duì)于藥物保留也可能至關(guān)重要。因?yàn)椋乔火つだw毛清除機(jī)制在清除異物方面發(fā)揮重要作用，因此藥物化學(xué)家可能需要通過流變學(xué)角度，以及使用黏膜粘合劑的手段來抵消它們的影響。

       遞送液滴的大小會(huì)影響體內(nèi)沉積，因此在制劑過程中需要并對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格控制，以促使液滴在目標(biāo)部位沉積，并最大限度地減少可引起毒性作用的肺部遞送。

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       鼻腔給藥面臨的問題與挑戰(zhàn)

       在遞送生物制劑時(shí)，粘液纖毛清除是一項(xiàng)主要挑戰(zhàn)，它可以在生物藥物被吸收之前就將其粗暴地清除。所謂的生物藥物，指的是蛋白質(zhì)、肽、抗體和核酸分子等，它們比傳統(tǒng)的小分子藥物大得多，并且膜通透率很低，因此較難實(shí)現(xiàn)有效吸收或延長(zhǎng)治療效果。此外，粘液由較長(zhǎng)的疏水性多肽分子組成，通常與含親水性蛋白質(zhì)不相容。這些生物大分子固有的不穩(wěn)定性，也是制劑中不可忽略的重要因素。生物制劑可能會(huì)因靜電、酶促作用和霧化過程中的剪切作用而分解、聚集從而失去活性。塑料表面容器對(duì)于蛋白質(zhì)的吸收，也是一個(gè)公認(rèn)的問題。

       鼻腔給藥制劑面對(duì)的第一個(gè)選擇是粉末還是液體制劑？鼻用粉末不太常見，但這種制劑方法卻具有一些明顯的優(yōu)勢(shì)，特別是在用遞送高劑量的藥物和藥品運(yùn)輸方面優(yōu)勢(shì)明顯。另一方面，液體制劑往往起效更快，因?yàn)槠涫÷粤梭w內(nèi)溶解的環(huán)節(jié)，通常是生物制劑更容易選的解決方案。省略了具有挑戰(zhàn)的凍干或噴霧干燥工藝環(huán)節(jié)，因此能夠更快地實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)工藝的開發(fā)。對(duì)于液體制劑來說，可以通過添加諸如粘度調(diào)節(jié)劑、粘膜粘附聚合物、緩沖劑和防腐劑等賦形劑，來控制制劑的性能。

       粉末制劑除了活性藥物之外，通常含有載體物質(zhì)，例如乳糖、甘露醇或羥丙基甲基纖維素 (HPMC) （載體的選擇相對(duì)較少），載體物質(zhì)與活性藥物成分混合或共噴霧干燥。在某些情況下，額外的賦形劑可用于不同用途，例如優(yōu)化噴霧干燥過程，以控制極小顆粒的比例，從而減少藥物在肺部的沉積可能。粉末顆粒的大小和形狀是至關(guān)重要的，因?yàn)檫@些參數(shù)將高度影響劑量分散。

       需要注意的是，在配制生物制劑時(shí)，防腐劑經(jīng)常會(huì)起到反作用。比如苯扎氯銨（圖1）是最廣泛使用的鼻腔噴霧防腐劑，但它可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)從溶液中沉淀出來。

       圖2. 苯扎氯胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式

       藥物吸收當(dāng)然是關(guān)系到鼻腔噴霧制劑成敗的重中之重。藥物的有效吸收是藥效的關(guān)鍵，但目前的技術(shù)發(fā)展尚難確定，藥物到底是直接輸送到大腦還是通過全身系統(tǒng)循環(huán)。將這兩種體內(nèi)途徑區(qū)別分析是一項(xiàng)困難的研究?jī)?nèi)容。相比之下，賦形劑直接被大腦吸收是需要避免的情況，防止非活性成分不必要的吸收對(duì)于鼻腔噴霧制劑的開發(fā)同樣重要。

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       鼻腔噴霧未來發(fā)展的

       技術(shù)重點(diǎn)

       面對(duì)首當(dāng)其沖的黏液纖毛清除挑戰(zhàn)，以及持續(xù)釋放和藥物保留的要求，鼻腔噴霧藥的發(fā)展方向首先指向了更先進(jìn)和復(fù)雜的制劑配方。另一方面，通過控制液滴的大小來促進(jìn)藥物輸送，以及開發(fā)無防腐劑的噴霧產(chǎn)品同樣取決于制劑配方與噴霧劑的設(shè)備。

       擴(kuò)展賦形劑的選擇范圍，尤其是選擇更好的黏膜粘合劑和滲透增強(qiáng)劑，將對(duì)鼻腔噴霧藥的藥效產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。但在實(shí)現(xiàn)這些愿景之前，研究者需要首先建立更強(qiáng)大的體外工具，特別是評(píng)估黏液和制劑之間的體內(nèi)相互作用。在實(shí)現(xiàn)這些基本的要求之前，很難跨越性地深刻理解賦形劑的真正作用機(jī)理?？梢哉f，目前在開發(fā)賦形劑方面的工作，在很大程度上是一種試錯(cuò)法的策略，如何將其引入QbD的模式也是研究者們未來需要努力的目標(biāo)。

       除此之外，納米技術(shù)的發(fā)展與鼻腔噴霧藥物的進(jìn)步也息息相關(guān)。納米乳液、納米顆粒和納米膠束的應(yīng)用，可以更有效地實(shí)現(xiàn)鼻腔藥物遞送的目標(biāo)，但同時(shí)也要警惕這一技術(shù)可能帶來的副作用，比如透增強(qiáng)劑等賦形劑的遞送抵達(dá)腦部。

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       展望鼻腔噴霧

       未來的應(yīng)用領(lǐng)域

       鼻腔疫苗未來可能會(huì)變得更加普遍，不僅適用于呼吸道病毒，還可能適用于艾滋病毒等其他疾病。此外，鼻對(duì)腦遞送的制劑或許能夠?qū)ε两鹕霞膊∪〉靡欢ǔ晒?。生物制劑的興起，對(duì)鼻腔給藥的促進(jìn)作用將越來越明顯。未來更多的生物制劑將有可能通過這條遞送路線實(shí)現(xiàn)其藥用價(jià)值，有望提高人們應(yīng)對(duì)包括慢性鼻炎、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的多種疾病的能力。