司美格魯肽沖上熱搜，濫用引發(fā)GLP-1產(chǎn)能新焦慮

       近幾日以來，新藥市場熱點(diǎn)總是不斷更迭。

       先是首 款PDC藥物Pepaxto遭遇FDA撤市，引發(fā)業(yè)界對(duì)PDC在CMC領(lǐng)域特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)的重新審視，同時(shí)新藥適應(yīng)癥上市后的自證難題再次顯現(xiàn)。

       緊接著，百濟(jì)神州傳來捷報(bào)，其藥物“澤布替尼”在2023年創(chuàng)下13億美元的營收，躋身“重磅炸 彈”藥物行列，成為國內(nèi)首 個(gè)“十億美元分子”。

       如今，GLP-1市場端與用戶端兩極分化的內(nèi)容又成為了新的熱點(diǎn)，一方面在用戶端上，司美格魯肽被濫用的話題成功沖上了熱搜；而市場端方面，glp-1新秀Viking宣布VK2735的II期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)，減重效果遠(yuǎn)超同作用機(jī)制的藥物“替爾泊肽”，當(dāng)日股價(jià)上漲123%。

       圖片來源：百度熱搜、百度股市通

       臨床減重需求明確，但風(fēng)險(xiǎn)卻難以把控

       不可否認(rèn)，臨床上對(duì)于減重的需求很清晰，要不然也不會(huì)存在司美格魯肽濫用的話題存在，但同時(shí)，一款在中國并未獲批減重的藥物，卻頻繁因?yàn)闇p重而上熱搜，卻同樣值得人深思。

       就司美格魯肽目前的獲取途徑而言，因?yàn)閲覍徟鞒虖?fù)雜，目前并未有任何一款獲批減重的GLP-1在國內(nèi)上市，但由于國內(nèi)肥胖問題高發(fā)，而司美格魯肽又確實(shí)存在較好的功效和安全性，省份的醫(yī)藥學(xué)會(huì)，其被納入了“超說明書使用名錄”，這也是肥胖患者獲取司美格魯肽的“唯一”正規(guī)渠道。

       但很明顯，超說明書用藥的標(biāo)準(zhǔn)無疑是非常嚴(yán)格的，如廣東省藥學(xué)會(huì)規(guī)定，只有以下兩種情況可以超說明書使用司美格魯肽：

       病人的BMI大于30時(shí)；

       BMI大于27，小于30時(shí)，但出現(xiàn)肥胖相關(guān)的并發(fā)癥，例如高血壓、高血脂、脂肪肝等；

       而事實(shí)上，司美格魯肽的濫用現(xiàn)象并非僅限于嚴(yán)重肥胖的患者。事實(shí)上，許多并不符合超說明書用藥標(biāo)準(zhǔn)的人群反而是濫用該藥物的主要群體，這種濫用行為不僅可能導(dǎo)致藥物副作用的加劇，如惡心、嘔吐、營養(yǎng)不良和急性胃炎等，還可能引發(fā)更嚴(yán)重的健康問題。

       其次，濫用司美格魯肽的人群往往抱有一種錯(cuò)誤的觀念，即認(rèn)為減肥必定是一個(gè)等價(jià)交換的過程。他們認(rèn)為相較于運(yùn)動(dòng)、手術(shù)等付出的時(shí)間與金錢成本而言，司美格魯肽的代價(jià)反而最小。然而，這種觀念忽視了藥物副作用對(duì)身體健康的潛在威脅，以及濫用藥物可能導(dǎo)致的嚴(yán)重后果。

       最終，越來越多人選擇對(duì)司美格魯肽的藥物減重進(jìn)行妥協(xié)，大量超重患者相集聚醫(yī)院體重管理科，大量消耗了產(chǎn)能占比，導(dǎo)致部分地區(qū)糖尿病患者甚至出現(xiàn)“無藥可用”的情況。

       GLP-1產(chǎn)能緊張，應(yīng)優(yōu)先滿足糖尿病用藥

       眾所周知，GLP-1是近兩年來最火熱的新藥研發(fā)方向，不少企業(yè)都想從中分一杯羹，但與研發(fā)端各大藥企競爭療效的情況不同，在市場端方面最大的挑戰(zhàn)來源于“產(chǎn)能焦慮”。

       2017年以來，諾和諾德便著手開始擴(kuò)建產(chǎn)能，去年諾和諾德頻頻投資建廠擴(kuò)廠的新聞也是時(shí)常見到，旨在擴(kuò)大GLP-1藥物產(chǎn)能，但已經(jīng)無法有效緩解全球司美格魯肽的短缺問題。

       2022年4月，澳大利亞藥物管理局開始不斷收到來自患者及醫(yī)生群體反饋的Ozempic短缺信息。

       2022年10月，歐洲藥品管理局也表示司美格魯肽已經(jīng)間歇性缺貨，短缺將持續(xù)至第二年。

       2023年3月，歐洲藥品管理局再次發(fā)出聲明，司美格魯肽的短缺預(yù)計(jì)將持續(xù)整個(gè)2023年，要求醫(yī)生優(yōu)先為糖尿病患者注射司美格魯肽，而非作為減肥藥物出售。

       在這樣的情況下，相比全球政府或許已經(jīng)意識(shí)到，盡管司美格魯肽在減重領(lǐng)域的受眾要遠(yuǎn)大于糖尿病市場，但一方面促進(jìn)批準(zhǔn)更多GLP-1上市以求“開源”的同時(shí)，限制部分產(chǎn)能優(yōu)先滿足糖尿病用藥同樣重要，而對(duì)于國內(nèi)這樣減重適應(yīng)癥尚未獲批的情況，是否進(jìn)一步收緊“超適應(yīng)癥”用藥的標(biāo)準(zhǔn)，也該列入考慮范圍了。

       GLP-1的“國產(chǎn)替代”是未來

       當(dāng)然，既然市場需求，那么一味限制市場也不可取，對(duì)于國內(nèi)市場而言，如何實(shí)現(xiàn)“本土供應(yīng)”也必將同步進(jìn)行才行。

       據(jù)求實(shí)藥社報(bào)道顯示，截至2023年底，全球臨床在研GLP-1藥物多達(dá)102款，其中47%（48/102）來自國內(nèi)藥企。其中30款為GLP-1R單靶點(diǎn)激動(dòng)劑，18款為GLP-1R多靶點(diǎn)激動(dòng)劑。除了通化東寶、甘李藥業(yè)等糖尿病老玩家，華東、恒瑞、信達(dá)等大牌藥企爭相入局。

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開數(shù)據(jù)整理

       （人工整理，錯(cuò)誤望指正）

       GLP-1領(lǐng)域的中堅(jiān)力量

       恒瑞醫(yī)藥：5款新藥進(jìn)入臨床

       要說全球研發(fā)最卷的國家，那必定是中國無疑，而對(duì)于致力于創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的恒瑞醫(yī)藥而言，GLP-1自然不可能放過，截至目前，恒瑞醫(yī)藥已有5款GLP-1新藥進(jìn)入臨床研究階段。

       1. 管線1：諾利糖肽

       “諾利糖肽”是目前恒瑞研發(fā)最靠前的新藥產(chǎn)品，由恒瑞與豪森共同研發(fā)，目前已進(jìn)入臨床III期階段，其作為利拉魯肽的衍生物，對(duì)比利拉魯肽，不良反應(yīng)發(fā)生概率更低，但相較司美格魯肽而言，無論是有效性與服藥周期上，均存在劣勢(shì)（諾利糖肽為日針劑，司美格魯肽為周制劑）。

       2. 管線2：HRS9531

       “HRS9531”是恒瑞一款靶向GIPR/GLP-1R的在研新藥，原則上與禮來制藥的替爾泊肽屬于同靶點(diǎn)藥物，目前正處于臨床II期階段，在其最近公布的IB期臨床數(shù)據(jù)中，其藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)方面均表現(xiàn)出較好的數(shù)據(jù)，具有良好的安全性、耐受性及降糖療效。加之替爾泊肽的市場認(rèn)可，HRS9531前途不小。

       3. 管線3：HRS-7535

       “HRS-7535”是恒瑞一種新型口服小分子GLP-1RA，其目前也已進(jìn)入了臨床II期階段，相較傳統(tǒng)大分子藥物而言，其口服特性在患者順應(yīng)性方面有著巨大的優(yōu)勢(shì)，其I期研究結(jié)果顯示，治療期間不良反應(yīng)均為輕級(jí)（肝臟代謝與胃腸道反應(yīng)是GLP-1RA安全性挑戰(zhàn)之一）。

       GLP-1領(lǐng)域的Biotech新秀

       先為達(dá)生物：專注GLP-1

       作為國內(nèi)GLP-1新秀，其成立之初就致力于GLP-1藥物的研發(fā)，目前已擁有6款在研藥物，其中五款藥物均為GLP-1RA類藥物，除了XW014為小分子GLP-1 ，其余均為多肽類GLP-1。

       1. XW003：長效注射GLP-1RA

       XW003（Ecnoglutide）是由先為達(dá)生物開發(fā)的一種新型、長效、具有靶向性的GLP-1受體激動(dòng)劑，經(jīng)優(yōu)化提高生物活性，降低生產(chǎn)成本，并滿足每周給藥一次。在其Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究中，XW003表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，且2型糖尿病患者和肥胖癥患者均有獲益，目前多項(xiàng)Ⅲ期注冊(cè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

       2. XW004：長效口服制劑

       XW004是先為達(dá)自主研發(fā)的新型長效GLP-1多肽藥物Ecnoglutide的口服制劑，通過與口服吸收增強(qiáng)劑的結(jié)合，可防止活性物質(zhì)Ecnoglutide在胃腸道的降解并有助于其入血，以達(dá)到每日一次甚至更長時(shí)間口服給藥，進(jìn)一步提高了患者依從性。其現(xiàn)已在中國澳大利亞啟動(dòng)I期臨床研究。

       3. XW014：口服小分子GLP-1RA

       XW014是一種新型口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，正被開發(fā)用于治療肥胖癥（臨床I期）和2型糖尿?。ㄅR床I期）。XW014現(xiàn)已在美國啟動(dòng)I期臨床研究。XW014的最大特點(diǎn)在于不僅更易于生產(chǎn)，并且具有高度的口服生物利用度。同時(shí)，XW014還具有與其他機(jī)制互補(bǔ)的口服藥物共同開發(fā)聯(lián)合制劑的潛力，從而達(dá)到更佳的臨床療效。

       小 結(jié)

       其實(shí)，在多數(shù)人看來，是否依靠司美格魯肽等GLP-1藥物減重，其實(shí)并沒有那么關(guān)注。但如果因?yàn)榇罅慨a(chǎn)能投入了減重，而導(dǎo)致糖尿病患者無藥可用，那就顯得有些本末倒置了。

       而現(xiàn)在看來，一方面逐漸收緊GLP-1的超適應(yīng)癥用藥要求與規(guī)范，讓更多GLP-1產(chǎn)能可以服務(wù)于更緊迫的糖尿病患者；另一方面加快GLP-1藥物的“本土供應(yīng)”，實(shí)現(xiàn)減重與糖尿病兩不誤則為最 佳。