自身免疫病，CAR-T療法的下一站

       近日，Kyverna Therapeutics在納斯達(dá)克掛牌上市，發(fā)行價(jià)22美元/股，募資3.19億美元，首日股價(jià)大漲36%。Kyverna Therapeutics聚焦開發(fā)自免疾病的CAR-T療法，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、多發(fā)性硬化癥等。隨著CAR-T治療血液腫瘤的逐步內(nèi)卷，自身免疫病有望成為CAR-T療法下一個(gè)重點(diǎn)布局的領(lǐng)域。

       CAR-T與自身免疫?。褐委熓锕庖熏F(xiàn)

       CAR-T用于血液瘤的治療已日臻成熟，多款CAR-T產(chǎn)品在急性淋巴白血病和多發(fā)性骨髓瘤上均展現(xiàn)出良好的治療效果。如強(qiáng)生/傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽，在多發(fā)性骨髓瘤市場，憑借更佳的緩解率，銷售額持續(xù)攀升，2023年已反超Abecma。2023年上半年，西達(dá)基奧侖賽收入達(dá)1.87億美元，Q3收入達(dá)1.52億美元，全年有望突破5億美元。

       盡管商業(yè)化成績斐然，但是，全球用于血液瘤治療的CAR-T產(chǎn)品競爭格局趨于激烈，已是不爭的事實(shí)。以BCMA CAR-T靶點(diǎn)為例，雖然美國共兩款BCMA CAR-T獲批上市，國內(nèi)僅一款BCMA CAR-T獲批上市，但科濟(jì)藥業(yè)和傳奇生物的BCMA CAR-T細(xì)胞藥物在中國國內(nèi)已經(jīng)申報(bào)NDA（新藥上市申請），超過10款BCMA CAR-T處于臨床Ⅱ期，競爭態(tài)勢日益激烈。

       在腫瘤適應(yīng)癥趨于內(nèi)卷的態(tài)勢下，一批CAR-T研發(fā)企業(yè)將目向了自身免疫病市場。自身免疫疾病主要是指機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生異常，對自身抗原類物質(zhì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致組織細(xì)胞損害的一類疾病。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有研究者認(rèn)為自身免疫病與B細(xì)胞關(guān)系密切，B細(xì)胞通過抗原呈遞、細(xì)胞因子分泌和自身抗體的產(chǎn)生，是多種自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的核心。常見的自身免疫病包括特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）仍存在較強(qiáng)未滿足的臨床需求。

       SLE患者群體龐大，藥物市場規(guī)模潛力巨大。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的自身抗體攻擊患者自身組織，造成全身多臟器損傷。目前全球SLE患者超過700萬人，我國SLE患者人數(shù)超100萬，患者人數(shù)位居全球之首，且SLE多發(fā)于15-45歲的年輕女性，外貌變化及生育功能受損嚴(yán)重影響患者生活，存在極強(qiáng)的治療意愿和迫切的治愈追求。鑒于SLE患者群體龐大，且存在較強(qiáng)的治療意愿，SLE市場潛力廣闊。根據(jù)榮昌生物招股說明書，我國2022年SLE藥物市場規(guī)模為6億美元，到2030年將攀升至28億美元。

       SLE目前治療手段欠佳，存在較強(qiáng)未滿足的臨床需求。當(dāng)前臨床常用激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑等進(jìn)行SLE的治療。然而傳統(tǒng)藥物存在嚴(yán)重副作用，如類固醇會(huì)嚴(yán)重增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)并導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生；生物制劑僅聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法用于難治或復(fù)發(fā)患者，降低疾病活動(dòng)度、疾病復(fù)發(fā)率及減少激素用量。通過創(chuàng)新療法實(shí)現(xiàn)長期緩解乃至治愈仍是SLE治療領(lǐng)域亟需解決的未滿足需求。

       CAR-T療法為SLE治療帶來曙光。近年來，一批科研機(jī)構(gòu)及醫(yī)院研究中心已開始探索CAR-T治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。德國巴伐利亞癌癥研究中心納入15例多線治療失敗的、多器官受累的自身免疫性疾病患者，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡8例，系統(tǒng)性硬化癥4例，特發(fā)性炎性肌炎3例。接受CD19 CAR-T輸注后，3個(gè)月后，8例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者未見疾病活動(dòng)的跡象，癥狀也明顯改善。

       國內(nèi)武漢協(xié)和醫(yī)院也宣布成功運(yùn)用CAR-T細(xì)胞免疫療法根治系統(tǒng)性紅斑狼瘡。被治愈的患者是一名20歲左右的年輕女性，遭受SLE病痛折磨近11年之久。經(jīng)過兩周的治療，該患者各項(xiàng)炎性免疫指標(biāo)已恢復(fù)正常水平；回輸38天后的復(fù)查表明無需再服用激素藥物。若CAR-T通過深度清除自身免疫性疾病致病性B 細(xì)胞，觸發(fā)免疫系統(tǒng)“重置”，實(shí)現(xiàn)SLE的根治，無疑將成為SLE治療領(lǐng)域里程碑的事件。

       布局自身免疫病的CAR-T企業(yè)

       目前，CAR-T運(yùn)用于自身免疫病主要聚焦于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等，相關(guān)的企業(yè)包括藥名巨諾、亙喜生物、馴鹿生物、合源生物、Kyverna Therapeutics、Cabaletta Bio等。

       CAR-T治療自身免疫病一覽

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       瑞基奧侖賽注射液

       瑞基奧侖賽注射液是藥明巨諾旗下一款CD19 CAR-T，于2021年9月獲國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性（r/r）大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）。2022年10 月，該產(chǎn)品用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡淋巴瘤(r/r FL)患者的新適應(yīng)癥獲得批準(zhǔn)。

       2023年4月10日，藥明巨諾宣布瑞基奧侖賽注射液（Relma-cel）用于治療中重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的默示許可，目前正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。

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       GC012F

       GC012F是一款基于亙喜生物FasTCAR技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的BCMA/CD19雙靶點(diǎn)自體CAR-T細(xì)胞療法。2023年12月，阿斯利康宣布就對亙喜生物（GRCL.US）收購提案簽署最終協(xié)議。此次收購合計(jì)交易價(jià)值最高約為12億美元，較亙喜生物在2023年12月22日的收盤價(jià)溢價(jià)86%，比60天成交量加權(quán)平均價(jià)格（VWAP）溢價(jià)192%。亙喜生物成為史上首 個(gè)被MNC完整收購的中國Biotech。

       目前GC012F正在開展多項(xiàng)臨床研究，適應(yīng)癥覆蓋多種血液腫瘤和自身免疫性疾病。2023年5月，亙喜生物宣布在中國啟動(dòng)GC012F治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的由研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）。2023年12月，CDE正式批準(zhǔn)了GC012F用于治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（rSLE）的新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請。

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       Kyverna Therapeutics

       Kyverna Therapeutics成立于2018年，聚焦開發(fā)自免疾病的CAR-T療法。核心研發(fā)管線包括兩款CD19 CAR-T細(xì)胞療法，分別是KYV-101（自體CD19 CAR-T）和KYV-201（異體CD19 CAR-T） ，正在開發(fā)的適應(yīng)癥包括狼瘡性腎炎、系統(tǒng)性硬化癥、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥，以及炎癥性腸病等。

       2月9日，Kyverna Therapeutics在美國納斯達(dá)克上市，發(fā)行價(jià)為22美元，大幅高于此前的發(fā)行區(qū)間17美元到19美元；此次發(fā)行1450萬股，募資總額為3.19億美元，首日股價(jià)漲幅達(dá)36%。

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       伊基侖賽注射液（CT103A）

       伊基侖賽注射液（CT103A）是馴鹿生物與信達(dá)生物聯(lián)合開發(fā)的B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）靶向CAR-T產(chǎn)品，于2023年7月獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療既往經(jīng)過至少3線治療后進(jìn)展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。

       2022年，馴鹿生物宣布國家藥品監(jiān)督管理局已正式受理伊基侖賽注射液新增視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）的臨床試驗(yàn)申請（IND），這是全球第一個(gè)CAR-T在NMOSD疾病領(lǐng)域的IND申請。

       2022年11月，Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy已經(jīng)正式接收CT103A治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）的IIT臨床試驗(yàn)1期研究中期結(jié)果。該研究入組了漿細(xì)胞產(chǎn)生的AQP4抗體陽性的難治性NMOSD受試者，入組的受試者為至少使用一種免疫抑制劑治療一年以上、但癥狀控制欠佳的患者。中位隨訪5.5個(gè)月后，11例（92%）受試者未觀察到NMOSD的復(fù)發(fā)。相較于回輸前，伊基侖賽普遍降低了NMOSD受試者的EDSS（擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)評(píng)分量表）評(píng)分，其中6例（50%）受試者視力改善、8例（67%）受試者行走能力改善、9例（75%）受試者直腸膀胱功能改善。

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       納基奧侖賽注射液

       納基奧侖賽注射液（CNCT19，Inaticabtagene Autoleucel）是合源生物具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。2023年11月8日，納基奧侖賽注射液獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（r/r B-ALL）。這是首 款在中國獲批上市的治療白血病的CAR-T產(chǎn)品。2023年6月，納基奧侖賽治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的I期臨床啟動(dòng)，這是一項(xiàng)研究者發(fā)起的、單臂臨床研究，目標(biāo)入組12人。

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       CABA-201

       CABA-201是采用馴鹿生物授權(quán)序列開發(fā)的CD19 CAR-T療法。2022年10月11日，Cabaletta Bio和馴鹿生物達(dá)成合作協(xié)議，引進(jìn)馴鹿生物全人源CD19 CAR序列，用于開發(fā)治療自身免疫疾病的CAR-T療法。馴鹿生物有權(quán)獲得高達(dá)約1.62億美元的總付款，包括預(yù)付款和最多兩種產(chǎn)品的潛在開發(fā)和銷售里程碑付款，以及特許權(quán)使用費(fèi)。馴鹿生物擁有在大中華地區(qū)使用許可序列開發(fā)和商業(yè)化Cabaletta產(chǎn)品的優(yōu)先談判權(quán)。

       2023年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CABA-201治療活動(dòng)性狼瘡腎炎或無腎臟受累的活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的I/II期研究。

       小結(jié)

       自身免疫病有望成為CAR-T療法下一個(gè)聚焦的領(lǐng)域。究其原因，在于自身免疫病目前治療手段有限，且需要長期用藥，若CAR-T療法能安全高效實(shí)現(xiàn)一次性治愈，無疑具有極大的臨床和社會(huì)價(jià)值。當(dāng)然，目前CAR-T治療僅限于小樣本的臨床研究，要真正實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，還有很長的路要走，例如需要更大樣本的臨床研究和更長時(shí)間的隨訪以證實(shí)CAR-T治療的長期有效性和安全性。著眼未來，期待優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)。