FDA拒批！阿斯利康退回羅沙司他美國(guó)權(quán)益

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作者：葵花籽來(lái)源：藥智頭條

2024-03-04

近日，F(xiàn)ibroGen宣布終止與阿斯利康關(guān)于羅沙司他（Evrenzo ）的合作，阿斯利康將歸還羅沙司他在美國(guó)和其他一些國(guó)家的權(quán)益，保留了在中國(guó)和韓國(guó)的權(quán)益，該藥在中國(guó)和韓國(guó)的獲批品牌名為 Evrenzo。

圖片來(lái)源：FibroGen官網(wǎng)

FDA闖關(guān)之路命運(yùn)多舛

羅沙司他是全球首個(gè)小分子HIF- PHIs類(lèi)治療腎性貧血的藥物，曾一度被認(rèn)為是具備“First-in- Class”潛力的突破性藥物，具有包括促進(jìn)紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生和改善鐵代謝的協(xié)同作用。

與羅沙司他相比，傳統(tǒng)治療的直接注射促紅細(xì)胞生成素存在一定的局限性。首先，促紅細(xì)胞生成素如果注射過(guò)量，易導(dǎo)致高血壓、腦卒中的發(fā)生；其次，患者可及性很低，為了維持促紅素的效果，患者需要同時(shí)注射鐵劑。

而羅沙司他的優(yōu)點(diǎn)在于，它是完全口服的，免除患者皮下注射的疼痛，也不需要再額外注射鐵劑。

盡管擁有諸多潛在優(yōu)勢(shì)，但羅沙司他闖關(guān)FDA多年最終以失敗落寞退場(chǎng)。

2019年5月，F(xiàn)ibroGen和阿斯利康聯(lián)合公布了羅沙司他的安全性結(jié)果，其中FDA所認(rèn)可的是主要不良心血管事件（MACE）在羅沙司他7項(xiàng)臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)中僅獲得”沒(méi)有臨床意義上的差異”的結(jié)論。換言之，F(xiàn)DA認(rèn)為，羅沙司他在對(duì)心血管副作用的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)之下并未體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。

FDA數(shù)次推遲羅沙司他的最后審評(píng)日期。

2020年12月， FDA要求阿斯利康和FibroGen澄清Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)分析，并將羅沙司他審批上市的時(shí)間再次推遲3個(gè)月。

2021年4月6日，F(xiàn)ibroGen發(fā)表聲明承認(rèn)其團(tuán)隊(duì)篡改了III期分析結(jié)果，即修改了羅沙司他新增安全數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)，以使數(shù)據(jù)符合FDA的審批標(biāo)準(zhǔn)。

隨之而來(lái)的是FDA的內(nèi)部審查發(fā)現(xiàn)了更多的安全性問(wèn)題，包括死亡、血栓和感染風(fēng)險(xiǎn)增加，再一次阻止了羅沙司他進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的道路。

2021年8月，F(xiàn)DA給Fibrogen的回復(fù)函中明確表示以目前的臨床數(shù)據(jù)FDA不會(huì)批準(zhǔn)羅沙司他的新藥上市申請(qǐng)，并要求Fibrogen在再次提交上市申請(qǐng)之前對(duì)羅沙司他進(jìn)行額外的臨床研究。

羅沙司他雖未叩開(kāi)的美國(guó)市場(chǎng)大門(mén)，該藥在其他國(guó)家的獲批之路都相對(duì)順暢。

2018年12月，羅沙司他在中國(guó)上市。值得一提的是，2017年12月，羅沙司他就已被CDE以與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢(shì)納入優(yōu)先審評(píng)。2019年又獲批拓展適應(yīng)癥，且已經(jīng)通過(guò)談判進(jìn)入了醫(yī)保乙類(lèi)目錄。

此外，2023 年羅沙司他在中國(guó)的商業(yè)表現(xiàn)可圈可點(diǎn)，全年銷(xiāo)售額達(dá)到了2.84 億美元，同比增長(zhǎng) 36%。

此外，羅沙司他已在日本、智利和韓國(guó)等國(guó)獲批上市，并且已經(jīng)收到了歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)(CHMP)的積極意見(jiàn)。

HIF-PH 抑制劑研發(fā)幾何

截至目前，全球已有多款用于慢性腎病貧血的HIF-PHI類(lèi)藥物上市，包括羅沙司他（roxadustat）、vadadustat、daprodustat、enarodustat和molidustat。

2023年4月25日，Akebia Therapeutics宣布，歐盟委員會(huì)（EC）已授予其口服HIF-PHI抑制劑Vafseo（vadadustat）上市許可，用于治療接受慢性維持性透析的成人慢性腎臟疾?。–KD）相關(guān)的癥狀性貧血。

在進(jìn)軍美國(guó)市場(chǎng)方面，vadadustat 也面臨著和羅沙司他同樣的命運(yùn)。2021年3月，Akebia向FDA提交了vadadustat的NDA，然而2022年3月29日，F(xiàn)DA拒絕了Vadadustat的NDA。

2023年10月，Akebia 向FDA重新提交了Vadadustat的NDA，用于治療接受透析的成年患者CKD引起的貧血，PDUFA日期為2024年3月27 日。

2023年2月1日GSK宣布，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)其口服缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑Jesduvroq(daprodustat，中文名：達(dá)普司他)，用于每日一次治療接受透析至少四個(gè)月的成年人因慢性腎病(CKD)引起的貧血。

該藥此前已在日本獲得批準(zhǔn)，名為Duvroq。另外，在歐盟正在等待監(jiān)管決定。Daprodustat是30多年來(lái)第一個(gè)用于貧血治療的創(chuàng)新藥物，也是美國(guó)唯一批準(zhǔn)的HIF-PHI，為美國(guó)慢性腎病貧血透析患者提供了一種新的口服方便選擇。但需要注意的是，雖然FDA咨詢委員會(huì)支持批準(zhǔn)在透析患者中使用該藥物，但投票反對(duì)在不進(jìn)行透析的患者中使用該藥物，稱該藥物在該患者群體中的風(fēng)險(xiǎn)大于益處。目前，葛蘭素史克正在更廣泛的慢性腎病人群中尋求批準(zhǔn)建議。

小結(jié)

HIF-PHI抑制劑的安全性問(wèn)題一直是該類(lèi)藥物獲批之路上的一大棘手難題，羅沙司他就因此栽了不少跟頭，遭FDA多次潑“冷水”也使得與阿斯利康合作關(guān)系急轉(zhuǎn)直下。藥物研發(fā)最為忌諱的就是造假行為，紙始終是包不住火的，F(xiàn)ibroGen為自己的冒險(xiǎn)行為也受到了“懲罰”，也為行業(yè)敲響了警鐘，只有踏實(shí)做好數(shù)據(jù)，才是通往獲批的快速路。

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