近日，中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院的天然產(chǎn)物研究室在頂刊《Journal of Natural Products》上發(fā)表了最新研究成果。他們從小酸漿提取物中成功分離出了一種具有顯著抗癌活性的GLUT1抑制劑——Physagulide Y。這一發(fā)現(xiàn)為天然抗癌藥物的研發(fā)開(kāi)辟了新的道路。
腫瘤糖代謝是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，其中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1/SLC2A1）在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和耐藥機(jī)制中扮演著關(guān)鍵角色。GLUT1在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，為腫瘤細(xì)胞提供能量，是腫瘤糖代謝的重要調(diào)控點(diǎn)。因此，尋找能夠有效抑制GLUT1的藥物對(duì)于癌癥治療具有重要意義。
研究人員利用細(xì)胞膜仿生納米平臺(tái)技術(shù)，對(duì)小酸漿提取物中潛在的GLUT1抑制劑進(jìn)行了靶向分離。結(jié)果表明，小酸漿中多種withanolide被鑒定為潛在的GLUT1抑制劑，其中，Physagulide Y表現(xiàn)尤為突出，有望被開(kāi)發(fā)為具有新穎骨架的GLUT1天然抑制劑。
通過(guò)藥智網(wǎng)NPAI天然產(chǎn)物AI研發(fā)平臺(tái)，我們對(duì)Physagulide Y進(jìn)行了靶點(diǎn)預(yù)測(cè)——在結(jié)果中，AI平臺(tái)成功預(yù)測(cè)到GLUT1等靶點(diǎn)，由于天然產(chǎn)物可能存在多靶點(diǎn)、多通路多效應(yīng)的特點(diǎn)，我們對(duì)排名前100的靶點(diǎn)做了信號(hào)通路、基因本體及疾病的網(wǎng)絡(luò)富集分析，分析結(jié)果較為符合小酸漿的臨床習(xí)用功效，具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、降血糖等多種生物活性。
部分靶點(diǎn)截圖
圖片來(lái)源：NPAIEngine天然產(chǎn)物AI研發(fā)平臺(tái)
部分靶點(diǎn)截圖
圖片來(lái)源：NPAIEngine天然產(chǎn)物AI研發(fā)平臺(tái)
研究者通過(guò)靶向分離獲得了有效成分后，應(yīng)用了分子對(duì)接技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。因此我們應(yīng)用藥智網(wǎng)NPAIEngine天然產(chǎn)物AI研發(fā)平臺(tái)的半柔性、盲對(duì)接的AI docking功能進(jìn)行復(fù)現(xiàn)——結(jié)果顯示：Physagulide Y與GLUT1及排名靠前的NRF2靶點(diǎn)，分別預(yù)測(cè)得到-9.2和-8的結(jié)合親和力，且通過(guò)算法評(píng)估，預(yù)測(cè)結(jié)果具有較高顯著性。
NPAI天然產(chǎn)物AI研發(fā)平臺(tái)分子對(duì)接3D圖（Physagulide Y與GLUT1）
圖片來(lái)源：NPAIEngine天然產(chǎn)物AI研發(fā)平臺(tái)
NPAI天然產(chǎn)物AI研發(fā)平臺(tái)分子對(duì)接3D圖（Physagulide Y與NRF2）
圖片來(lái)源：NPAIEngine天然產(chǎn)物AI研發(fā)平臺(tái)
最新的Physagulide Y文獻(xiàn)發(fā)表在天然產(chǎn)物學(xué)術(shù)頂刊《Journal of Natural Products》，推動(dòng)了天然產(chǎn)物定向分離技術(shù)的發(fā)展，并為天然GLUT1抑制劑的研究確定了新的分子骨架，更多研究可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步展開(kāi)，該化合物或可作為苗頭化合物進(jìn)行下一步開(kāi)發(fā)。
值得注意的是，Physagulide Y在成藥性方面存在一定風(fēng)險(xiǎn)，具有較強(qiáng)的毒性風(fēng)險(xiǎn)（結(jié)果源自我司AI成藥性(ADMET)預(yù)測(cè)平臺(tái)分析）。因此，在未來(lái)的研究中，需要進(jìn)一步探討其成藥性的優(yōu)化和降低毒性的方法。
風(fēng)險(xiǎn)雷達(dá)圖及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果展示
圖片來(lái)源：AI成藥性（ADMET）預(yù)測(cè)平臺(tái)
中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院的這一發(fā)現(xiàn)為天然抗癌藥物的研發(fā)帶來(lái)了新的希望。Physagulide Y作為一種具有顯著抗癌活性的GLUT1抑制劑，有望為癌癥治療提供新的有效手段。同時(shí)，這一研究也為天然產(chǎn)物的深入研究和應(yīng)用提供了新的思路和方向。
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