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CPHI制藥在線 資訊 何方神圣?起底全球首 款獲批進(jìn)入中國(guó)的阿爾茨海默病靶向藥

何方神圣?起底全球首 款獲批進(jìn)入中國(guó)的阿爾茨海默病靶向藥

熱門(mén)推薦: 阿爾茨海默 衛(wèi)材 侖卡奈單抗
作者:烏棗  來(lái)源:藥渡
  2024-03-01
2024年1月9日,跨國(guó)藥企衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司宣布,針對(duì)阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)的突破性靶向藥物樂(lè)意保?(侖卡奈單抗/ Lecanemab)獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn),正式進(jìn)入中國(guó),用于治療由阿爾茨海默引起的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆。

       2024年1月9日,跨國(guó)藥企衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司宣布,針對(duì)阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease,AD)的突破性靶向藥物樂(lè)意保®(侖卡奈單抗/ Lecanemab)獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn),正式進(jìn)入中國(guó),用于治療由阿爾茨海默引起的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆。

       侖卡奈單抗是目前第一種也是唯一完全獲批的通過(guò)清除β-淀粉樣蛋白(β-amyloid Protein,Aβ)作用機(jī)制延緩AD進(jìn)展、降低認(rèn)知功能衰退速度的藥物,曾被美國(guó)《科學(xué)》雜志列為2023年度十大科學(xué)突破之一。2023年7月在美國(guó)獲得完全批準(zhǔn),2023年9月在日本獲得批準(zhǔn),中國(guó)是第三個(gè)批準(zhǔn)侖卡奈單抗上市的國(guó)家。據(jù)衛(wèi)材(中國(guó))方面透露,該藥預(yù)計(jì)2024年7月中旬就會(huì)在國(guó)內(nèi)上市。

       此消息一出在醫(yī)藥界引發(fā)較大關(guān)注,一方面是由于阿爾茨海默發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且臨床試驗(yàn)審核程序非常嚴(yán)苛,其新藥研發(fā)有著業(yè)界公認(rèn)99.6%的最高失敗率[1],被稱為藥物研發(fā)的“死亡谷”,羅氏、默沙東、阿斯利康等知名藥企都曾折戟或落敗。另一方面,之前全球批準(zhǔn)用于治療AD的藥物只有兩類,分別是乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物(多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等)和NMDA受體拮抗劑類藥物(美金剛),尚無(wú)侖卡奈單抗這種β-淀粉樣蛋白抗體類藥物。針對(duì)全球首 款獲批進(jìn)入中國(guó)的阿爾茨海默病靶向藥,本文就侖卡奈單抗的起源、作用機(jī)制、臨床效果等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要分析和介紹,以期帶領(lǐng)讀者更加全面地了解這款藥物。

       01

       侖卡奈單抗的誕生

       侖卡奈單抗(Lecanemab)背后的男人是一位瑞典醫(yī)學(xué)教授Lars Lannfelt,可以說(shuō)如果沒(méi)有他,就沒(méi)有后續(xù)的故事。

       20世紀(jì)90年代,基于對(duì)Aβ-Arctic突變(APPE693G,導(dǎo)致Aβ寡聚體/初原纖維的產(chǎn)生增多和原纖維的加速形成,引起早發(fā)性AD)的重大發(fā)現(xiàn),Lars Lannfelt教授在癡呆癥研究領(lǐng)域聲名鵲起。彼時(shí)科學(xué)家認(rèn)為淀粉樣斑塊是罹患阿爾茨海默的主要原因,而Lars Lannfelt教授則認(rèn)為大腦中寡聚體和原纖維組成的可溶性Aβ聚集體是AD真正的病因,并以此作為切入點(diǎn)探索關(guān)于AD的治療手段。2005年左右,Lars Lannfelt教授參與創(chuàng)辦的BioArctic公司研究開(kāi)發(fā)得到了靶向Aβ原纖維的抗體mAb158(BAN2401/Lecanemab的小鼠前體類抗體),而這也是侖卡奈單抗的前身。

侖卡奈單抗作用于大腦Aβ蛋白

       圖1.侖卡奈單抗作用于大腦Aβ蛋白,來(lái)源:藥渡數(shù)據(jù)

       同一年,BioArctic和衛(wèi)材就阿爾茨海默病的疾病修飾治療進(jìn)行了研究合作,重點(diǎn)開(kāi)發(fā)Lecanemab。2007年,衛(wèi)材和BioArctic簽訂協(xié)議,獲得了Lecanemab用于治療阿爾茨海默病的全球研發(fā)、生產(chǎn)和上市權(quán)利。自此,歷經(jīng)20年的研發(fā),2023年7月侖卡奈單抗終于獲得FDA的完全批準(zhǔn)用于治療早期阿爾茨海默病。

       02

       作用機(jī)制

       阿爾茨海默是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病,臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、日常生活能力受損及精神行為癥狀。AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,雖然有多種假說(shuō)但尚無(wú)具體定論,主要包括淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)、膽堿能損傷假說(shuō)和Tau蛋白異常磷酸化等[2]。

       淀粉樣斑塊作為阿爾茨海默的典型病理特征之一,其主要成分是Aβ。淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為,正常人體內(nèi)淀粉樣前體蛋白(Amyloid Precursor Protein,APP)合成后,可通過(guò)非淀粉質(zhì)源途徑和淀粉質(zhì)源途徑水解,其中淀粉質(zhì)源途徑中主要依靠β和γ分泌酶切割加工。但是隨著年齡增長(zhǎng)或者β和γ分泌酶的功能異常,會(huì)導(dǎo)致Aβ40和Aβ42單體產(chǎn)生,單體進(jìn)一步寡聚、聚集形成斑塊,阻塞了離子通道,增加線粒體氧化應(yīng)激,從而破壞了健康的神經(jīng)元,最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能喪失(圖2)。

Aβ蛋白對(duì)神經(jīng)元的影響

       圖2. Aβ蛋白對(duì)神經(jīng)元的影響

       侖卡奈單抗作為一種重組人源化免疫球蛋白IgG1單克隆抗體,對(duì)可溶性Aβ蛋白聚集體具有高度的親和力,正是通過(guò)與Aβ蛋白N末端的靶向結(jié)合,促進(jìn)清除異常積累的Aβ蛋白,進(jìn)而減少淀粉樣斑塊的形成,緩解阿爾茨海默疾病進(jìn)展。需要強(qiáng)調(diào)的是,侖卡奈單抗只能減緩認(rèn)知衰退等疾病進(jìn)程,并不能逆轉(zhuǎn)它,也就是無(wú)法治愈阿爾茲海默病。

       03

       臨床研究結(jié)果

       臨床上針對(duì)阿爾茨海默疾病進(jìn)展的判斷,可以通過(guò)正電子發(fā)射斷層掃描(Positron Emission Tomography,PET)檢測(cè)患者腦部Aβ斑塊的變化情況,配合阿茲海默病綜合評(píng)分(Alzheimer's Disease Composite Score,ADCOMS)、阿茲海默病評(píng)估量表-認(rèn)知自量表(Alzheimer's Disease Assessment Scale,ADAS-Cog)以及臨床失智癥評(píng)分總和(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes,CDR-SB)等量表評(píng)分手段。

       侖卡奈單抗的臨床IIb期研究中,856名早期AD患者被隨機(jī)分為5個(gè)劑量組,分別為每2周2.5mg/kg、每個(gè)月5mg/kg、每2周5mg/kg、每個(gè)月10mg/kg,以及每2周10mg/kg。起先在12個(gè)月的節(jié)點(diǎn)上,侖卡奈單抗未能達(dá)到其主要臨床終點(diǎn),接近宣判“死刑”。但是在18個(gè)月的節(jié)點(diǎn)上,阿爾茨海默疾病進(jìn)展出現(xiàn)顯著緩解。臨床結(jié)果表明,侖卡奈單抗在Aβ斑塊的減少上,展現(xiàn)了劑量相關(guān)性。在最高劑量組(每2周10mg/kg)中,通過(guò)PET檢測(cè),患者的淀粉樣蛋白平均下降近70個(gè)單位,達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性(P<0.0001)。

       此外,在18個(gè)月時(shí),81%的患者其狀態(tài)從淀粉樣蛋白陽(yáng)性轉(zhuǎn)為了陰性(P<0.0001)。同時(shí)相較于安慰劑對(duì)照組,患者的臨床衰退(依據(jù)ADCOMS評(píng)分)減少了30%(p=0.034)[3]。

       2022年進(jìn)行的多中心、雙盲III期臨床試驗(yàn)中,1795例年齡在50至90歲的早期AD患者被分為侖卡奈單抗治療組(898例)和對(duì)照組(897例),接受為期18個(gè)月10 mg/kg、2周1次的靜脈給藥治療[3]。臨床結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,侖卡奈單抗使早期AD患者的認(rèn)知功能障礙進(jìn)展速度減緩27%:

       兩組CDR-SB評(píng)分分別為1.21和1.66(差異0.45,95%CI -0.67 ~-0.23,P<0.001)(圖3);

       兩組ADCOMS評(píng)分分別為0.164和0.214(差異-0.050,95%CI -0.074 ~-0.027,P<0.001)。

       Aβ斑塊方面,治療組和對(duì)照組的基線水平分別為77.92 centloids和75.03 centloids,治療18個(gè)月后,兩組的淀粉樣蛋白水平分別為-55.48 centloids和3.64 centloids(差異-59.12 centloids,95%CI -62.64~-55.60,P<0.001),結(jié)果同樣具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不管是減緩認(rèn)知功能障礙還是清除Aβ蛋白,侖卡奈單抗展現(xiàn)出了明顯的治療優(yōu)勢(shì)。此外,在對(duì)受試者腦脊液亞組和血漿分析中,侖卡奈單抗治療組的Aβ蛋白、Tau蛋白、神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥的標(biāo)志物與對(duì)照組相比都有更大程度下降。

治療組和對(duì)照組CDR-SB隨治療時(shí)間的變化[4]

       圖3. 治療組和對(duì)照組CDR-SB隨治療時(shí)間的變化[4]

       需要注意的風(fēng)險(xiǎn)是,腦腫脹和腦出血是侖卡奈單抗常見(jiàn)的副作用。關(guān)于腦腫脹,臨床研究中表明,治療組患者出現(xiàn)腦腫脹的比例為12.6%,而對(duì)照組的比例則為1.7%,接受侖卡奈單抗治療的AD患者有更高的腦腫脹發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。主要癥狀表現(xiàn)為頭痛、視力障礙和意識(shí)混亂。在治療過(guò)程中,大多數(shù)患者為輕度至中度腦腫脹,多發(fā)生在治療的前3個(gè)月,通常在4個(gè)月內(nèi)能夠得到明顯緩解,少數(shù)患者腦腫脹癥狀較為明顯。針對(duì)腦出血,研究表明,接受侖卡奈單抗治療過(guò)程中有17.3%的患者出現(xiàn)腦出血,而安慰劑組則為9%,最常見(jiàn)癥狀是頭暈。

       定價(jià)方面,侖卡奈單抗說(shuō)明書(shū)的推薦劑量為10mg/kg,每?jī)芍苁褂靡淮?。如果按此?jì)算,一位60kg的患者年均治療費(fèi)用約為18萬(wàn)元,比此前海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)(2023年10月,侖卡奈單抗通過(guò)海南省藥品監(jiān)督管理局審核落地海南博鰲先行先試區(qū))的定價(jià)減少約8萬(wàn)元。最新的定價(jià)大致與美國(guó)市場(chǎng)定價(jià)相同。具體花費(fèi)會(huì)根據(jù)患者體重的差異而浮動(dòng)。

       04

       國(guó)內(nèi)多家藥企布局

       據(jù)國(guó)際阿爾茲海默病協(xié)會(huì)網(wǎng)站顯示,目前全球已有超過(guò)5520萬(wàn)的阿爾茨海默病患者,平均每3秒鐘全球就新增1人罹患阿爾茨海默病。由于人口基數(shù)大,中國(guó)的阿爾茨海默病患者在全球占比較多,據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委統(tǒng)計(jì),2022年我國(guó)60歲及以上人口中約有1000萬(wàn)名阿爾茨海默病患者。

       鑒于龐大的市場(chǎng)需求,即使是一塊難啃的硬骨頭依然不乏眾多挑戰(zhàn)者,據(jù)銀河證券2023年11月研報(bào)顯示,國(guó)內(nèi)已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的阿爾茨海默病新藥共有34款,包括先聲藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、海正藥業(yè)、通化金馬等。

       恒瑞醫(yī)藥

       其中,最受關(guān)注的是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化抗Aβ抗體SHR-1707,該藥有望成為國(guó)內(nèi)首 款自研抗Aβ單抗,目前該研究已經(jīng)完成了首例患者入組及給藥,2023年11月恒瑞醫(yī)藥在公開(kāi)平臺(tái)上表示,SHR-1707的研究結(jié)果整體表現(xiàn)符合預(yù)期。

       先聲藥業(yè)

       2021年,先聲藥業(yè)與Vivoryon達(dá)成超5億美元的合作,引進(jìn)了針對(duì)具有神經(jīng)毒性的淀粉樣蛋白N3pE(pGlu-Abeta)阿爾茨海默治療藥物的權(quán)益,成為國(guó)內(nèi)最早引入AD創(chuàng)新藥管線的企業(yè)。

       通化金馬

       通化金馬布局的是一款新的乙酰膽堿酯酶抑制劑“琥珀八氫氨吖啶片”,該藥用于治療輕中度AD。2023年9月20日,公司宣布“琥珀八氫氨吖啶片”III期臨床試驗(yàn)成功,達(dá)到主要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。

       小結(jié)

       雖然,阿爾茨海默的致病機(jī)理尚未明晰,但其臨床治療還有很大的空間,一是關(guān)注另一個(gè)病理性蛋白Tau蛋白;二是針對(duì)加重AD病理變化的神經(jīng)炎癥、血管損傷等,進(jìn)行藥物研發(fā);三是借鑒腫瘤免疫“雞尾酒”療法,未來(lái)AD治療可以更趨于多元化,多措并舉地針對(duì)不同的靶點(diǎn)聯(lián)合用藥。

       侖卡奈單抗的順利出線無(wú)疑是該領(lǐng)域的一大突破,不管是對(duì)醫(yī)藥研發(fā)公司還是AD患者來(lái)說(shuō)都是新的曙光,相信在不遠(yuǎn)的未來(lái),肯定有一款藥物或療法能夠真正治愈阿爾茨海默。

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