細胞療法攻克實體瘤,用了多少年?答案是:35年。
2024年2月16日,Iovance的TIL療法AMTAGVI™(Lifileucel)獲得FDA加速批準,適用于先前已接受PD-1阻斷抗體治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者,正式結(jié)束35年研發(fā)長跑,成為首 款且唯一一款獲得FDA批準,用于治療實體腫瘤癌癥的一次性、個體化T細胞療法產(chǎn)品。
這意味著,細胞療法取得了歷史性突破。受此利好消息刺激,Iovance在2月20日收盤大漲31.48%,總市值達到30.79億美元。
Iovance股價表現(xiàn)
圖片圖片來源:雪球
除此以外,另一個細胞療法細分賽道也取得了里程碑式的發(fā)展。
2024年1月31日,Adaptimmune的TCR-T療法Afami-cel的上市申請獲FDA受理并授予優(yōu)先審評資格,PDUFA日期為今年8月4日。若能順利獲批,Afami-cel將成為首 款用于治療實體瘤的TCR-T療法。
毫無疑問,細胞療法的實體瘤時代已經(jīng)到來!
01
TIL療法為何能攻克實體瘤?
免疫細胞療法是以功能性細胞為主體的治療方法,將以T細胞為主的免疫細胞注入患者以消滅體內(nèi)癌細胞。
免疫細胞療法具有多種細分類型,既包括已批量上市的嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T),也有TCR轉(zhuǎn)導T細胞(TCR-T)、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)、自然殺傷(NK)細胞療法。
其中,CAR-T療法的成藥性已得到市場充分驗證,目前全球共有10款CAR-T療法獲批上市,但都是針對血液瘤領域,市場空間有限,且靶點集中在CD19和BCMA,獲批適應癥多為B細胞性白血病和淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和T細胞性血液系統(tǒng)惡性腫瘤。
為了突破市場天花板,CAR-T療法一直在嘗試攻克實體瘤,但由于面臨靶點缺乏、無法有效浸潤腫瘤組織等諸多挑戰(zhàn),至今仍未修成正果。
不同類型的免疫細胞療法,機制也有所不同。
雖然CAR-T和TIL療法都是利用患者自身的T細胞來攻擊癌細胞,但TIL療法治療實體瘤的優(yōu)勢更加明顯。
CAR-T療法的機制,是從患者血液中提取T細胞,并進行基因工程改造,使它們能夠識別癌細胞表面的特定抗原。然而,由于某些實體瘤的抗原可能并不明顯或與健康細胞相似,增加了CAR-T細胞誤攻健康細胞的風險。
相較之下,TIL療法采用了不同的策略,其細胞來源于從患者實體瘤中提取的已經(jīng)浸潤腫瘤的T細胞(即腫瘤浸潤淋巴細胞,TIL)。這些TIL經(jīng)過體外活化和擴增后,數(shù)量增多并更具攻擊性,在回輸患者體內(nèi)后,會在體內(nèi)尋找并消滅腫瘤。
由于TIL是從腫瘤內(nèi)部提取,更能識別癌細胞表面的特異性新抗原,從而更準確地定位并攻擊腫瘤,且減少了對健康細胞的傷害。因此,在實體瘤治療方面,TIL療法相對CAR-T療法更具優(yōu)勢。
02
為實體瘤而生?
Lifileucel的成功獲批,既誕生了全球首 款TIL療法,也讓細胞療法取得了攻克實體瘤的里程碑式成果。
此次Lifileucel獲批的適應癥,為PD-1/PD-L1治療后進展的晚期黑色素瘤。
黑色素瘤是一種特殊的實體腫瘤,是黑色素細胞來源的一種高度惡性的腫瘤,多發(fā)生于皮膚,也可見于黏膜和內(nèi)臟,約占全部腫瘤的3%。
資料顯示,全球每年約有32.5萬新發(fā)黑色素瘤患者,其中每年約有5.7萬患者因該病死亡;美國每年約有10萬人被診斷出患有黑色素瘤,約有7700人死于該疾病。
目前,全球已獲批二線治療黑色素瘤的PD-1單抗,包括默沙東的帕博利珠單抗、君實生物的特瑞普利單抗和樂普生物的普特利單抗等,其中特瑞普利單抗的數(shù)據(jù)較為亮眼,中位無進展生存期(mPFS)為3.6個月,中位總生存期(mOS)為22.2個月。
Lifileucel之所以能獲FDA加速批準上市,正是基于良好的療效。
根據(jù)關鍵臨床結(jié)果C-144-01顯示,針對晚期(不可切除或轉(zhuǎn)移性)黑色素瘤適應癥,2022年5月公布的Cohort 4(n=87)中,ORR為29%,其中3例完全緩解,22例部分緩解;DOR為10.4個月,中位隨訪時間為23.5個月;截至2023年6月16日,中位隨訪時間為48.1個月,4年的OS為22.2%,最長的反應持續(xù)了59.9個月,一次性給藥的Lifileucel顯示出了持久的療效。
另外,2023年10月公布的12名晚期粘膜黑色素瘤患者治療結(jié)果顯示:ORR為50%,在中位數(shù)為35.7個月的研究隨訪中,中位OS為19.4個月,安全性良好。
TIL療法在實體瘤治療上的優(yōu)勢,讓全球不少藥企紛紛入局。
目前全球已有超過15款TIL療法進入臨床研究階段,進度上多處于臨床I期或II期階段,開發(fā)的適應癥除黑色素瘤外,還有非小細胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等實體瘤。
如此豐富的癌癥類型,仿佛TIL療法就是為實體瘤而生一般。
部分在研TIL療法
圖片數(shù)據(jù)來源:藥明康德內(nèi)容團隊制圖
國內(nèi)市場方面,一些布局TIL療法的國產(chǎn)企業(yè),在一級市場受到了資本的青睞,包括沙礫生物、原啟生物等都獲得了超億元融資。
例如,沙礫生物官網(wǎng)顯示,共有6款TIL療法在研發(fā)當中,其中5款針對實體瘤,涉及宮頸癌、肺癌和卵巢癌等各個癌種;原啟生物也布局了多款針對實體瘤的細胞療法管線。
不僅僅是研發(fā)端,由于個性化治療的獨特性,制備工藝優(yōu)化、縮短制備時間和改造優(yōu)化策略等,也是當下TIL療法需要解決的關鍵問題。
值得一提的是,醫(yī)藥外包龍頭藥明康德與Iovance已就TIL創(chuàng)新療法AMTAGVI™(Lifileucel)達成了近10年合作。
2月20日,藥明康德旗下專注于細胞和基因療法的CTDMO藥明生基宣布,F(xiàn)DA已批準其費城基地進行AMTAGVI的分析測試和生產(chǎn)。
此次獲批,標志著藥明生基費城基地成為美國首 個獲得FDA批準用于支持實體瘤個體化T細胞療法商業(yè)化生產(chǎn)和放行的外部生產(chǎn)基地和第三方合同測試、開發(fā)和生產(chǎn)組織(CTDMO)。
03
攻克實體瘤進行時
除TIL療法外,TCR-T和CAR-T療法等其他細胞療法,也一直在嘗試攻克實體瘤。
就目前進度而言,下一個突破實體瘤治療困境的細胞療法細分賽道,大概率將會花落TCR-T療法。
2024年1月31日,Adaptimmune宣布TCR-T療法Afami-cel的上市申請獲FDA受理并授予優(yōu)先審評資格,如無例外將于今年8月14日前獲FDA批準上市,成為首 款用于治療實體瘤的TCR-T療法,用于治療滑膜肉瘤。
資料顯示,滑膜肉瘤是一種軟組織腫瘤,最常發(fā)生于四肢關節(jié)旁,也可發(fā)生于前臂、大腿、腰背部的肌膜和筋膜上。如果Afami-cel能順利獲批,將成為10多年來治療滑膜肉瘤的首 個有效療法。
在實體瘤治療方面,TCR-T療法也展現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢。
不同于無法有效浸潤腫瘤組織的CAR-T療法,TCR-T識別抗原主要依賴MHC遞呈,使其可靶向抗原范圍更廣,不受細胞表面抗原的限制,同時也能更好的浸潤實體瘤。由此,全球不少藥企搶灘入局TCR-T療法。
目前全球在研的TCR-T療法,布局靶點主要為在實體瘤中廣泛表達的癌-睪抗原(CTA)家族,如MAGEA4、NY-ESO-1等,例如Afami-cel正是靶向MAGEA4抗原;針對適應癥,包括肝癌、胰腺癌、卵巢癌和非小細胞肺癌等。
盡管屢戰(zhàn)屢敗,CAR-T細胞療法仍未放棄突破實體瘤桎梏。
如今,CAR-T療法已不再扎堆于CD19、BCMA兩個血液瘤熱門靶點,而是在實體瘤適應癥上布局豐富靶點,包括胃癌明星靶點Claudin18.2、肝癌免疫治療明星靶點GPC3、腸癌潛在靶點GCC和小細胞肺癌熱門靶點DLL-3等。
例如,科濟藥業(yè)CT041、傳奇生物LB1904,均是靶向Claudin18.2。其中,CT041在胃癌或胰腺癌治療上展現(xiàn)出了亮眼的效果。
根據(jù)科濟藥業(yè)在2024 ASCO GI公布CT041治療CLDN18.2陽性晚期胃/胃食管交界處癌(G/GEJC)或胰腺癌(PC)患者的Ib/II期研究(NCT04404595)結(jié)果:在GC/GEJ組中,ORR為42.9%(3/7),DoR中位數(shù)為6.9個月,CBR為57.1%;在PC組中,ORR為16.7%(2/12),DoR中位數(shù)為3.4個月,CBR為33.3%。
除此以外,靶向GPC3的在研CAR-T療法,包括藥明巨諾ECT204、科濟藥業(yè)CT017等;靶向GCC的在研CAR-T療法,包括藝妙神州IM96、斯丹賽GCC19CART等;靶向DLL-3的在研CAR-T療法,包括安進AMG 119、諾華向傳奇生物引進的LB2102等,期待后期讀出更多亮眼數(shù)據(jù)。
看好細胞療法在實體瘤領域市場前景的,不乏安進、諾華等跨國制藥巨頭。
例如,2023年11月,傳奇生物將LB2102的全球權(quán)益授權(quán)給諾華,后者將支付1億美元首付款,以及總計達10.1億美元的臨床、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑以及凈銷售額高個位數(shù)至低十位數(shù)的銷售分成。
04
結(jié)語
經(jīng)過數(shù)十年的等待,細胞療法終于打破了實體瘤治療的難題。Lifileucel的獲批,標志著細胞療法正式踏入了實體瘤治療的新紀元。
然而,這只是漫漫征途的起點,細胞療法在攻克實體瘤的道路上仍有許多挑戰(zhàn)等待克服。
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