ADC藥物市場(chǎng)爆發(fā)：年銷售額破百億，5款藥物躋身10億美元俱樂(lè)部

       在去年11月五月老師的文章中，就總結(jié)了2023年前三季度ADC藥物市場(chǎng)情況及對(duì)ADC全年的銷售情況做了展望，文章回顧：超70億美元：2023年前三季度ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模初曝光，全年有望破百億。

       2023年ADC的市場(chǎng)規(guī)模首次突破百億美元，Enhertu將超越Kadcyla登上ADC藥物銷售額冠軍寶座，Kadcyla以22.22億美元銷售額位列第二，Adcetris、Trodelvy和Padcev三款藥物突破十億美元緊隨其后，Polivy銷售額同比增長(zhǎng)108%至9.46億美元。下文將針對(duì)這六款代表性藥物進(jìn)行盤點(diǎn)。

       表1. 獲批上市的ADC藥物及2023年銷售額

       01

       HER2 ADC：Enhertu

       Enhertu（DS-8201，德曲妥珠單抗）是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的一款靶向HER2的ADC藥物，通過(guò)可切割的四肽連接鏈將細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Dxd與HER2單抗Trastuzumab（曲妥珠單抗）偶聯(lián)而得，相繼于2019年12月和2023年2月在美國(guó)和中國(guó)獲批上市。

       2024年1月31日，第一三共發(fā)布2023年前三個(gè)季度財(cái)報(bào)（4-12月），其中Enhertu總收入2760億日元（約19.32億美元，按當(dāng)下1日元=0.007美元匯率計(jì)算），同比增長(zhǎng)97.6%，預(yù)測(cè)2023年Enhertu總收入3839億日元（約26.87億美元），將首次超過(guò)Kadcyla登頂ADC藥物營(yíng)收冠軍寶座[1]。

       第一三共相關(guān)拓展文章閱讀：JPM大會(huì)亮點(diǎn)：第一三共年收入增長(zhǎng)20%，5款實(shí)力ADC引領(lǐng)風(fēng)潮。

       在歐、美地區(qū)的獲批適應(yīng)癥及市場(chǎng)表現(xiàn)

       2023年前三個(gè)季度Enhertu美國(guó)市場(chǎng)銷售額為1628億日元（11.36億美元），歐洲市場(chǎng)銷售額647億日元（4.52億美元）（圖1）。

       Enhertu在美國(guó)和歐洲獲批的適應(yīng)癥有2線及以上治療HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）、胃癌、HER2突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（mNSCLC）以及HER2低表達(dá)mBC（化療后）。

       2023年在歐洲的重大進(jìn)展有：7月在意大利獲批上市，10月被歐盟批準(zhǔn)2線及以上治療HER2突變mNSCLC新適應(yīng)癥。

       圖1. Enhertu在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)的表現(xiàn)

       在亞洲及ASCA的獲批適應(yīng)癥及市場(chǎng)表現(xiàn)

       2023年前三個(gè)季度Enhertu的日本市場(chǎng)銷售額為177億日元（1.2億美元），亞洲市場(chǎng)銷售額為308億日元（2.16億美元）（圖2）。

       Enhertu在日本獲批的適應(yīng)癥有2線及以上治療HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2突變mNSCLC、3線及以上治療轉(zhuǎn)移性胃癌以及HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌（化療后）。

       Enhertu在ASCA（亞洲、南美洲和中美洲）獲批的適應(yīng)癥有2線及以上治療HER2+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌、胃癌、HER2突變mNSCLC以及HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌（化療后）。

       2023年，Enhertu在亞洲地區(qū)主要進(jìn)展包括6月在中國(guó)獲批用于2線治療HER2+mBC患者、7月在中國(guó)獲批用于治療化療后HER2低表達(dá)mBC患者、8月在日本獲批用于2線及以上治療HER2突變mNSCLC患者，以及11月在日本指南中被歸類為2線及以上治療HER2突變mNSCLC患者的首選方案等。

       圖2. Enhertu在日本和ASCA的市場(chǎng)表現(xiàn)

       2023年10月份，阿斯利康/第一三共公布了Enhertu的DESTINY-PanTumor02試驗(yàn)積極結(jié)果：Enhertu在總試驗(yàn)人群中的客觀緩解率（ORR）達(dá)37.1%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為11.3個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.9個(gè)月，中位總生存期（OS）為13.4個(gè)月，再次證實(shí)Enhertu作為潛在泛癌種療法，可用于既往經(jīng)治的HER2表達(dá)實(shí)體瘤患者，并為目前與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)的注冊(cè)討論提供支持（圖3）[2]。

       圖3. DESTINY-PanTumor02試驗(yàn)結(jié)果

       2024年Enhertu的幾項(xiàng)頂線結(jié)果值得期待，包括3期DESTINY-Breast06用于一線治療HR+/HER2低表達(dá)乳腺癌、3期DESTINY-Breast09用于一線治療HER2+乳腺癌、2期DESTINY-Gastric06用于3線治療HER2+胃癌等試驗(yàn)結(jié)果（圖4）。

       圖4. Enhertu的試驗(yàn)進(jìn)展

       02

       HER2 ADC：Kadcyla

       Kadcyla（恩美曲妥珠單抗）是由羅氏和ImmunoGen共同研發(fā)的首 款獲批靶向HER2的ADC產(chǎn)品，通過(guò)不可裂解連接鏈將微管抑制劑DM1與HER2單抗trastuzumab偶聯(lián)而得，相繼于2013年2月和2020年1月在美國(guó)和中國(guó)上市。

       作為首 款上市的HER2 ADC產(chǎn)品，自上市以來(lái)，銷售額逐年上市，2022年Kadcyla全球銷售額為達(dá)到18.9億瑞士法郎（約21.36億美元），2023年銷售額同比增長(zhǎng)4%至19.66億瑞士法郎（約22.22億美元），增長(zhǎng)放緩主要因?yàn)樯镱愃扑幒虴nhertu的競(jìng)爭(zhēng)（圖5）[3]。

       圖5. Kadcyla的銷售額

       Kadcyla在包括美國(guó)和歐盟在內(nèi)的100多個(gè)國(guó)家/地區(qū)被批準(zhǔn)用于單獨(dú)或聯(lián)合治療既往接受過(guò)Herceptin（赫賽汀）和紫杉烷類化療的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者。

       Kadcyla還在美國(guó)和歐盟獲批用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助（術(shù)后）治療，是早期HER2 + BC的標(biāo)準(zhǔn)療法（SOC）。

       Kadcyla治療HER2+早期乳腺癌中的3期KATHERINE試驗(yàn)的7年OS數(shù)據(jù)顯示積極結(jié)果：Kadcyla在早期乳腺癌中實(shí)現(xiàn)了OS改善（HR=0.66），與Herceptin相比，治療7年后絕 對(duì)OS獲益為4.7%，全球治療了超8萬(wàn)患者長(zhǎng)期數(shù)據(jù)顯示，與Herceptin相比，無(wú)浸潤(rùn)性腫瘤復(fù)發(fā)生存率（IDFS）持續(xù)獲益（HR=0.54），7年時(shí)IDFS絕 對(duì)獲益為13.7%（圖6）[4]。

       圖6. KATHERINE試驗(yàn)結(jié)果

       03

       CD30 ADC：Adcetris

       Adcetris是由Seagen（后被輝瑞收購(gòu)）原研的一款靶向CD30的ADC產(chǎn)品，2009年武田制藥與Seagen達(dá)成協(xié)議獲得Adcetris除美國(guó)和加拿大以外國(guó)家的商業(yè)化權(quán)益。

       CD30是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員之一，可通過(guò)激活不同的信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖或凋亡，于1982年在用于霍奇金淋巴瘤（HL）細(xì)胞系的單克隆抗體（mAb）中被發(fā)現(xiàn)，曾被認(rèn)為是疾病治療的理想靶點(diǎn)。

       Adcetris是Seagen通過(guò)二肽連接子將細(xì)胞毒性藥物微管蛋白抑制劑MMAE和CD30單抗brentuximab偶聯(lián)而得，相繼于2011年8月和2020年5月被FDA和NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療霍奇金淋巴瘤（HL）和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）。

       Adcetris在2021年被歐盟批準(zhǔn)作為CD30表達(dá)的sALCL一線治療藥物，成為全球第一個(gè)用于一線治療的ADC。

       Adcetris自上市以來(lái)銷售額穩(wěn)步上升，2019年，Adcetris美國(guó)和加拿大市場(chǎng)銷售額達(dá)到6.28億美元，其他市場(chǎng)銷售額達(dá)527億日元，2022年銷售額達(dá)到14.69億美元，2023年銷售額進(jìn)一步增加至16.5億美元[5]。

       04

       Trop-2 ADC：Trodelvy

       Trodelvy最初是由Immunomedics公司開發(fā)的靶向Trop-2的ADC，通過(guò)可水解的連接子將Trop-2單抗sacituzumab與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而得。2020年9月，吉利德以210億美元收購(gòu)Immunomedics，將Trodelvy收入囊中。

       Trodelvy于2020年4月被FDA加速批準(zhǔn)上市，一年后被FDA完全批準(zhǔn)用于二線或以上治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者，成為FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)治療三陰乳腺癌的ADC藥物。

       隨后Trodelvy又獲批了用于治療尿路上皮癌和HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌適應(yīng)癥。

       隨著新適應(yīng)癥的獲批，Trodelvy銷售額逐年上升，上市的首 個(gè)完整年度業(yè)績(jī)?yōu)?.8億美元，2022年全球銷售額為6.81億美元，2023年Trodelvy銷售額首次突破十億美元大關(guān)，同比增長(zhǎng)56%至 10.63 億美元，躋身重磅炸 彈行列（圖7）[6]。

       Trodelvy相關(guān)文章回顧：全球首 款上市的Trop-2 ADC「戈沙妥珠單抗」，有望躋身十億美元分子隊(duì)列？

       圖7. Trodelvy銷售額

       Trodelvy的用于治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的TROPiCS-02試驗(yàn)取得了總生存期（OS）、PFS雙重獲益，成為首 個(gè)能為既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療、并至少接受過(guò)兩種化療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來(lái)總生存期獲益的靶向Trop-2的ADC藥物[7]。

       除此之外，Trodelvy在臨床上也開展了多項(xiàng)試驗(yàn)，如ASCENT-03、ASCENT-04、ASCENT-05和EVOKE-01等試驗(yàn)，探索新的適應(yīng)癥以及一線療法。

       05

       Nectin-4 ADC：Padcev

       Padcev（維恩妥尤單抗）是由Seagen提供ADC鏈接子技術(shù)，以及安斯泰來(lái)提供靶點(diǎn)鑒定來(lái)聯(lián)合開發(fā)的首 款獲批的靶向Nectin-4的ADC藥物，于2019年12月首次被FDA加速批準(zhǔn)，隨后2021年7月被FDA完全批準(zhǔn)，用于治療尿路上皮癌。

       2023年3月，Padcev的生物制品上市許可申請(qǐng)（BLA）獲得CDE受理，用于治療既往接受過(guò)PD-1/PD-L1抑制劑和含鉑化療治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。

       除了單用之外，Padcev還與K藥進(jìn)行了聯(lián)用的臨床研究，2023年10月，Padcev與K藥聯(lián)用治療既往未經(jīng)治療的la/mUC患者的3期KEYNOTE-A39試驗(yàn)取得積極結(jié)果：與化療相比，Padcev與K藥聯(lián)用顯著改善了OS和PFS，中位OS分別為31.5個(gè)月和16.1個(gè)月，中位OS改善超過(guò)15個(gè)月，使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了53%，中位PFS分別為12.5個(gè)月和6.3個(gè)月，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了55%[8]。

       基于此，2023年12月15日，安斯泰來(lái)和輝瑞宣布FDA批準(zhǔn)Padcev與K藥聯(lián)合治療局部la/mUC成人患者。該聯(lián)合療法是首 個(gè)獲準(zhǔn)替代含鉑化療的療法，而含鉑化療是目前治療la/mUC的一線標(biāo)準(zhǔn)療法。相關(guān)文章回顧：重磅ADC/Keytruda組合療法獲FDA批準(zhǔn)，OS和PFS翻倍！ADC聯(lián)合PD-1/L1時(shí)代來(lái)臨。

       Padcev自2021年被FDA完全批準(zhǔn)之后快速打開了市場(chǎng)，2022年全球銷售額已達(dá)7.54億美元，2023年銷售額達(dá)到10.3億美元。

       06

       CD79b ADC：Polivy

       Polivy（維泊妥珠單抗）是由羅氏研發(fā)的全球首 款獲批靶向CD79b的ADC藥物，通過(guò)可裂解型連接子將細(xì)胞毒素單甲基奧瑞他汀E（MMAE）和CD79單抗Polatuzumab偶聯(lián)而得，相繼于2019年6月和2023年1月在美國(guó)和中國(guó)獲批上市，用于治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

       2023年4月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Polivy聯(lián)合R-CHP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松）一線治療DLBCL患者，該聯(lián)合方法是近20年來(lái)獲FDA批準(zhǔn)一線治療 DLBCL的首 款新療法。

       此次獲批基于POLARIX試驗(yàn)，研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療R-CHOP相比，Polivy組合將疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了27%，具有相當(dāng)?shù)陌踩訹3]。

       得益于該一線療法的獲批，2023年P(guān)olivy銷售額同比增長(zhǎng)108%至8.37億瑞士法郎（9.46億美元）（圖8）。

       圖8. Polivy銷售額

       小結(jié)

       ADC是近幾年研究最火的領(lǐng)域之一，去年先有輝瑞以430億美元高價(jià)收購(gòu)Seagen，再有默沙東與第一三共達(dá)成220億美元的合作協(xié)議，后有艾伯維以110億美元收購(gòu)Immunogen，這些巨額交易無(wú)不透露著ADC領(lǐng)域的火熱。

       2023年已上市的ADC藥物銷售額總額突破百億美元，其中Enhertu和Kadcyla銷量最高，均突破20億美元，引領(lǐng)全球ADC浪潮。