近日，制藥巨頭吉利德宣布已暫停其CD47單抗Magrolimab在全球范圍內(nèi)進(jìn)行的實(shí)體瘤研究，而此前的2月7日，吉利德宣布不再進(jìn)一步開(kāi)發(fā)Magrolimab用于治療血液腫瘤。
暫停CD47單抗相關(guān)項(xiàng)目
Magrolimab原本由CD47明星公司Forty Seven研發(fā)，是一種CD47阻斷劑和巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑，旨在防止癌細(xì)胞逃避免疫攻擊。2019 年 12 月，F(xiàn)orty Seven 公布了 Magrolimab 的 Ib 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示該藥在高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性骨髓性白血病（AML）上展現(xiàn)出了積極和可持續(xù)的療效，F(xiàn)orty Seven也因此備受關(guān)注。2020年3月吉利德以49億美元收購(gòu)Forty Seven并獲得了該藥。之后，Magrolimab被開(kāi)發(fā)用于單藥或聯(lián)合其他藥物治療多種血液系統(tǒng)癌癥以及實(shí)體瘤惡性腫瘤，其也一直是CD47領(lǐng)域進(jìn)展最快的項(xiàng)目，備受關(guān)注。
不過(guò)Magrolimab的研發(fā)進(jìn)展并不順利。2022年1月，研究人員發(fā)現(xiàn)可疑意外嚴(yán)重不良反應(yīng)在各研究組間存在明顯差異，F(xiàn)DA部分暫停了吉利德Magrolimab相關(guān)的研究。不過(guò)3個(gè)月后，F(xiàn)DA在回顧了每個(gè)試驗(yàn)的綜合安全性數(shù)據(jù)后，解除了相關(guān)暫停。2023年7月，吉利德宣布終止Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療高風(fēng)險(xiǎn)MDS的3期臨床ENHANCE 研究，經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)分析，Magrolimab 未能表現(xiàn)出治療效果。該研究中的安全數(shù)據(jù)與已知的Magrolimab特性和該患者人群中典型的不良事件一致。8月21日，吉利德宣布FDA暫停了Magrolimab在AML患者中的部分臨床試驗(yàn)。
今年2月初，吉利德宣布終止Magrolimab用于治療AML的III期ENHANCE-3研究，F(xiàn)DA將所有Magrolimab針對(duì)MDS和AML的研究置于全面臨床擱置狀態(tài)。這些決定主要基于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議，該委員會(huì)審查了計(jì)劃中的ENHANCE-3總生存期（OS）中期分析的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。在該分析中，Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷和venetoclax無(wú)治療效果，并觀察到死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，主要由感染和呼吸衰竭引起。
另外兩項(xiàng)針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)MDS（ENHANCE）和TP53突變AML（ENHANCE-2）的臨床研究數(shù)據(jù)的初步分析也表明，在Magrolimab治療組中，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，并且藥物無(wú)治療效果，基于這些結(jié)果吉利德表示將不再進(jìn)一步開(kāi)發(fā)Magrolimab用于治療血液病。
2月15日，吉利德宣布已暫停Magrolimab在全球范圍內(nèi)進(jìn)行的實(shí)體瘤研究。這一試驗(yàn)暫停是FDA于一周前要求其暫停magrolimab在針對(duì)MDS和AML所有研究（包括相關(guān)的擴(kuò)展研究項(xiàng)目）的補(bǔ)充。
此外，受部分臨床暫停影響的吉利德贊助的ELEVATE實(shí)體瘤研究包括：治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的II期研究（NCT04854499）、治療實(shí)體瘤II期研究（NCT04827576）、治療三陰性乳腺癌的II期研究（NCT04958785）、治療結(jié)直腸癌II期研究（NCT05330429）。
CD47波折不斷
CD47是近年來(lái)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)之一，能在不同癌細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，其一度被譽(yù)為下一個(gè)PD1/L1以及下一個(gè)重磅炸 彈誕生地。當(dāng)年吉利德斥巨資進(jìn)入CD47賽道后，艾伯維、輝瑞、羅氏等也都紛紛跟進(jìn)。
但CD47的研究之路并不順利，除了吉利德折戟外，還有其他企業(yè)也“栽了跟頭”。
2020年9月，艾伯維與天境生物達(dá)成了CD47單抗來(lái)佐利單抗的合作，交易總金額達(dá)到29億美元。但2022年8月，艾伯維決定停止來(lái)佐利單抗聯(lián)合阿扎胞苷和維奈托克（venetoclax）治療MDS和AML的全球1b期臨床試驗(yàn)。2023年9月，天境生物的來(lái)佐利單抗遭艾伯維“退貨”。今年2月初，天境生物宣布，作為公司向美國(guó)生物技術(shù)公司轉(zhuǎn)型戰(zhàn)略的一部分，將剝離其在中國(guó)的業(yè)務(wù)和資產(chǎn)。根據(jù)其最新的披露，來(lái)佐利單抗于2023年4月與阿扎胞昔聯(lián)用一線治療HR-MDS的中國(guó)三期注冊(cè)性臨床研究完成首例患者給藥，是中國(guó)首 款進(jìn)入三期研究階段的CD47抗體。
2023年1月，羅氏支持的Arch Oncology公司宣布放棄CD47抗體的臨床開(kāi)發(fā)，公司大部分員工已經(jīng)離職。2023年8月，ALX Oncology宣布將終止CD47抑制劑Evorpacept的兩項(xiàng)臨床研究，即聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS的ASPEN-02研究與聯(lián)合阿扎胞苷+維奈克拉治療AML的ASPEN-05研究。ALX Oncology表示，雖然耐受性良好，但Evorpacept聯(lián)用阿扎胞苷并未顯著優(yōu)于阿扎胞苷單藥的治療效果。
雖然CD47藥物遭遇了諸多不順，但仍有許多企業(yè)在局部該賽道。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球已有超百款針對(duì)CD47靶點(diǎn)的藥物處于臨床研究階段，涉及單抗、雙抗和融合蛋白等藥物類型。國(guó)內(nèi)，天境生物、信達(dá)生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、康方生物、石藥集團(tuán)等多家企業(yè)均在布局CD47。
2023年11月，宜明昂科發(fā)布公告，F(xiàn)DA已授予靶向CD47的SIRPαFc融合蛋白IMM01聯(lián)合阿扎胞甘治療慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）的孤兒藥資格認(rèn)定。據(jù)悉，IMM01是中國(guó)首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的STRPa-Fc融合蛋白，被開(kāi)發(fā)用于與其他藥物聯(lián)合治療多種血癌和實(shí)體瘤。
2023年12月，康方生物在第65屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布了其CD47單抗（AK117）聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）治療較高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的Ib期臨床研究的積極研究成果。結(jié)果顯示，AK117聯(lián)合阿扎胞苷協(xié)同治療減少了新診斷較高危MDS患者的貧血及輸血需求，展現(xiàn)了良好的安全性和顯著的有效性。
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