大環(huán)肽——多肽藥物未來的方向

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作者：哥哈骎來源：藥渡

2024-02-27

2023年獲批的六款多肽藥物中，有三款是環(huán)肽藥物（Rezafungin，Motixafortide和Zilucoplan，圖1）。大環(huán)肽已經成為多肽藥物開發(fā)中重要的模態(tài)形式，代表著未來多肽藥物，尤其是口服多肽藥物的可能發(fā)展趨勢。

2023年獲批的六款多肽藥物中，有三款是環(huán)肽藥物（Rezafungin，Motixafortide和Zilucoplan，圖1）。

圖1. 2023年獲批的環(huán)肽藥物

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默沙東簽署

環(huán)肽藥物開發(fā)大單

2024年1月，默沙東與Unnatural Products簽署了一份價值2.2億美元的交易，表明他們將進一步進軍環(huán)肽藥物開發(fā)領域。

Unnatural Products是一家總部位于加州的生物技術公司，他們擅長利用人工智能結合化學專業(yè)知識開發(fā)復雜大環(huán)化合物藥物。在與Unnatural Products簽署了合作交易之后，默沙東已經開始使用對方的技術來開發(fā)大環(huán)肽候選藥物，主要針對具有挑戰(zhàn)性的腫瘤學領域。默沙東此前曾將大環(huán)肽稱為“金發(fā)姑娘”，因為它們的分子尺寸位于小分子和生物制劑之間，因此具有很多獨有的特征。

大環(huán)藥物開發(fā)有著悠久的歷史，例如免疫抑制劑環(huán)孢素（Cyclosporine A）和抗生素紅霉素。系統(tǒng)性開發(fā)大環(huán)化合物面臨著包括藥代動力學、細胞滲透性和口服生物利用度相關的一系列挑戰(zhàn)，但仍然激發(fā)制藥商加大投入。

默沙東已經啟動了MK-0616的III期項目，MK-0616是一種與PCSK9結合的大環(huán)肽（圖2），目前正在研究其降低低密度脂蛋白膽固醇的作用。MK-0616是一種大環(huán) PCSK9抑制劑，在每日一次的人體臨床試驗（<300 mg QD）中，顯示出降低PCSK9和LDL膽固醇的生物活性。目前，PCSK9靶向療法只能通過注射實現(xiàn)，而使用生物制劑降低膽固醇的成本效益一直未能有效解決。口服PCSK9抑制劑是這一領域的目標，MK-0616大環(huán)肽的開發(fā)有望實現(xiàn)這一領域的突破。

MK-0616相關拓展內容：默沙東PCSK9抑制劑啟動三期臨床，將是他汀類后下一款「降脂」重磅藥物？

MK-0616化學結構

圖2. MK-0616化學結構

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多肽抗生素突破

Zosurabalpin（圖3）是一個環(huán)肽候選藥，針對耐藥性的巴氏不動桿菌（Acinetobacter baumannii）。它的出現(xiàn)不僅代表著一種全新類型的抗生素的發(fā)現(xiàn)，也意味著對Acinetobacter baumannii的治療開發(fā)取得了突破。

Zosurabalpin化學結構

圖3. Zosurabalpin化學結構

Zosurabalpin是一種大環(huán)肽抗生素，其作用方式與目前使用的抗生素不同。這種新型抗生素是通過固相平行合成法生產的45000個大環(huán)肽庫，針對一系列人類病原體篩選而發(fā)現(xiàn)的。這種新型抗生素對碳青霉烯類抗生素（carbapenems）產生耐藥性的巴氏不動桿菌（CRAB, Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii）具有強大的活性。CRAB是一種多重耐藥菌株，對治療造成嚴重挑戰(zhàn)，因為它們已經對多種抗生素產生了耐藥性，包括對碳青霉烯類抗生素這類通常被視為“最后一道防線”的藥物。這使得對CRAB感染的治療變得非常困難，甚至有時可能無法有效治療，對公共衛(wèi)生構成了嚴重威脅。被世界衛(wèi)生組織評為第一優(yōu)先病原體，這些病原體可引起嚴重甚至致命的感染。

Zosurabalpin通過阻止脂多糖（LPS，lipopolysaccharide）的轉運來發(fā)揮作用。脂多糖是革蘭氏陰性細菌重要的外膜組分。大環(huán)肽候選藥通過抑制位于細菌內膜層和外膜層之間的蛋白質復合物（轉運蛋白），來阻斷脂多糖從細菌內膜運轉到外膜，當脂多糖積累到有毒濃度水平時可以殺死細菌（圖4）。

Zosuabalpin抑制耐藥性的巴氏不動桿菌的機理

圖4. Zosuabalpin抑制耐藥性的巴氏不動桿菌的機理，來源：Nature

新類別的抗生素并不經常出現(xiàn)，自從具有抗巴氏不動桿菌活性的新型抗生素化學類別獲得批準以來，已有50多年的歷史。革蘭氏陰性細菌特別難以殺死，因為它們的細胞質膜被脂多糖外膜包圍，阻止大多數(shù)抗生素的進入。但缺乏激勵措施鼓勵制藥公司開發(fā)新型抗生素，也是這些抗藥性細菌肆虐的原因之一。

作為一種新類型的抗生素候選藥，大環(huán)肽zosurabalpin可以針對在體外和多種小鼠感染模型（包括敗血癥）中治療高度耐藥的CRAB。目前，已在兩項I期臨床試驗中對其進行了評估，結果表明單次靜脈注射10mg至2000mg zosurabalpin是安全的，并且總體而言具有良好的耐受性，目前已經引起了羅氏的關注。

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口服環(huán)肽和藥物開發(fā)

環(huán)肽的另一個潛在優(yōu)勢表現(xiàn)在它們的藥代動力學上。具體來說，其穩(wěn)定性和親水性/親脂性平衡、細胞穿透性等方面獨特的性質，使得環(huán)肽成為口服多肽藥物開發(fā)方面的重點。目前已經上市的口服多肽中，包括Cyclosporine A, Voclosporin和desmopressin等環(huán)肽（圖5）。

部分已上市口服環(huán)肽化學結構

圖5. 部分已上市口服環(huán)肽化學結構

環(huán)肽之所以具有口服遞送的潛質，主要在于它的生物穩(wěn)定性較高，可以抵抗外切酶的降解作用。環(huán)肽在不同的極性環(huán)境中可以采取不同的空間結構，幫助環(huán)肽在穿越細胞膜的過程中，在細胞膜極性頭部（polar headgroup）和非極性尾部（unpolar tail）中，采取不同的結構和排列方向，有利于環(huán)肽分子穿越消化道上皮細胞而進入系統(tǒng)循環(huán)，相對于直鏈肽，其口服生物利用度顯著增加。

在這個過程中，環(huán)肽分子間的氫鍵，即主鏈酰胺鍵的羰基氧和氮上的氫之間的氫鍵的形成與重新組合，對于環(huán)肽側鏈官能團的空間指向產生關鍵重要。

開發(fā)口服多肽藥物的關鍵參數(shù)包括分子量、氫鍵供體（HBD）數(shù)量和拓撲極性表面積（PSA）。大多數(shù)口服肽的分子量低于700?Da，TPSA小于200??2，氫鍵供體數(shù)量不超過5。但這并不是絕對，例如Cyclosporine A (CsA; 1203?Da)，它具有許多N-甲基化氨基酸，并且可以調整構象來限制其極性表面。環(huán)肽的分子內部氫鍵相互作用對于降低TPSA、增加環(huán)肽口服生物利用度非常關鍵。

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環(huán)肽藥物市場規(guī)模

根據(jù)一份最新出爐的報告"Global Constrained Peptide Drugs Market by Peptide Type (Macrocyclic, Stapled), End-User (Hospitals & Clinics, Pharmaceutical Companies) - Forecast 2024-2030"（全球受限肽類藥物市場的預測，按肽類類型（大環(huán)肽，訂書肽），終端用戶（醫(yī)院及診所，制藥公司）- 預測2024-2030）預測，受限肽（包括大環(huán)肽和訂書肽，后者本質上也屬于環(huán)肽）藥物市場將從目前的 12.2 億美元增至47.6億美元。

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