表1 2023年FDA批準的罕見病新藥
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、FDA官網(wǎng)
從治療領(lǐng)域來看，抗罕見腫瘤新藥占比遙遙領(lǐng)先為35%，其次是罕見神經(jīng)領(lǐng)域疾病占比超過20%，兩者的占比超過新孤兒藥獲批總數(shù)的50%，免疫以及代謝疾病領(lǐng)域的占比也超過10%，另外抗感染、骨科、血液系統(tǒng)、特異性炎癥等領(lǐng)域也有新藥獲批。
圖1 2023年獲批的罕見病藥物治療領(lǐng)域分布
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、FDA官網(wǎng)
從企業(yè)來看，輝瑞、禮來、強生、諾華等MNC仍是罕見病藥物的申報主力，占到獲批數(shù)量的一半，其中輝瑞（Ngenla和Elrexfio）、禮來（Jaypirca和Omvoh）均有兩款藥物上市。
新興的生物科技公司在罕見病藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用，包括Reata （已被渤健收購）、Ionis、Amicus、Catalyst Biosciences等。
另外君實生物/Coherus合作的Loqtorzi（特瑞普利單抗）獲得FDA批準上市，瞄準的是鼻咽癌這一罕見腫瘤，成為首 個中國自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥。
重磅產(chǎn)品爆出率奇高的罕見病藥物
根據(jù)FIERCE預(yù)測，2023年新獲批的罕見病藥物中有12款產(chǎn)品的銷售峰值將超過5億美元，其中有5款藥物將超過10億美元，具有成為重磅產(chǎn)品的潛力，分別是強生的Talvey（50億美元）、諾華的Fabhalta（36億美元），禮來的Jaypirca（10億美元）和Omvoh（12億）以及Amicus的Pombiliti（12億）。
另外預(yù)測到2031年Rystiggo銷售額將達到9.9億美元，Skyclarys（7.4億美元）、Filspari（7.13億美元）、Wainua（7億美元）、Daybue（6.5億美元）、Ojjaara（6.27億美元）、Ogsiveo（5.44億美元）、Elrexfio（5.36億美元）的銷售額峰值將超過5億美元。君實Loqtorzi的銷售額峰值也將超過2億美元。
圖2 2023年獲批的罕見病新藥銷售峰值預(yù)測
數(shù)據(jù)來源：根據(jù)參考資料2整理
TALVEY
Talvey(talquetamab-tgvs)是由強生研發(fā)一款靶向CD3和GPRC5D通過皮下每周或者兩周一次皮下注射的雙特異性抗體，與ELREXFIO相同被FDA批準用于四線以上治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成年患者，這是第一個跨過FDA終點線的GPRC5D靶向療法。
Talquetamab 的2 期 MonumenTAL-1 研究顯示在接受過四線治療且未接受過T細胞重定向治療的患者，ORR達到73.6%。MonumenTAL-1研究還納入了32名之前接受過雙特異性抗體或CAR-T細胞療法并且之前至少接受過四種療法的患者，根據(jù)獨立審查委員會的評估，中位隨訪時間為10.4個月，72%患者達到ORR，這一結(jié)果與未接受過任何BCMA藥物治療的患者相似。
多發(fā)性骨髓瘤是第三大常見血癌，2023 年預(yù)計美國有超過35,000人被診斷出患有多發(fā)性骨髓瘤，超過12,000人將死于該病，存在巨大的未被滿足的臨床需求。因此強生將Talvey列為有可能達到超過50億美元峰值銷售額的潛力重磅藥物。
JAYPIRCA
Jaypirca(pirtobrutinib)是一種高選擇性非共價的BTK抑制劑，Jaypirca與野生型BTK和攜帶C481突變的BTK結(jié)合，抑制BTK激酶活性。臨床研究結(jié)果顯示，接受過一種或多種含有共價BTK抑制劑治療的患者，每天一次200mg Jaypirca治療，直到病情進展或者出現(xiàn)不可接受的毒性，ORR為50%，完全緩解率為13%，部分緩解率為38%，響應(yīng)時間為1.8個月。
2023年12月1日Jaypirca又被獲批用于治療已接受至少兩種療法（包括BTK 抑制劑和BCL-2抑制劑）的慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)成年患者。
目前，除了Jaypirca，F(xiàn)DA還批準了另外三種BTK抑制劑：艾伯維和強生的Imbruvica、阿斯利康的Calquence和百濟神州的Brukinsa。但Jaypirca的作用機制不同，可在前者藥物進展之后使用，因此禮來公司將其瞄準在特定市場。
OMVOH
Omvoh (mirikizumab)是禮來開發(fā)的一種人源化IgG4單克隆抗體，被FDA批準用于治療中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎(UC)成人患者。該藥物于2023年4月因生產(chǎn)問題被FDA拒絕，最終于10月份獲批，這是首 個用于治療UC的IL-23p19拮抗劑。
UC是一種慢性炎癥性腸病，主要癥狀包括帶血和粘液的慢性腹瀉、腹痛和尿急，影響著大約125萬的美國人。禮來預(yù)計Omvoh將成為未來幾年推動其業(yè)績增長的四項關(guān)鍵產(chǎn)品之一，另外三款分別是donanemab、pirtobrutinib（Jaypirca）和 lebrikizumab。
POMBILITI
Pombiliti (cipaglucosidase alfa)是一種重組人酸性α-葡萄糖苷酶(rhGAA)，高水平表達bis-M6P（甘露糖 6-磷酸鹽），旨在增加肌肉細胞的攝取。一旦進入細胞，Pombiliti就可以被適當?shù)丶庸こ勺罨钴S和最成熟的形式，來分解糖原。2023年9月28日該藥物是以Pombiliti + Opfolda（miglustat），雙成分療法形式獲批。Opfolda是一種酶穩(wěn)定劑，旨在穩(wěn)定血液中的酶，減少血液中酶活性的損失。
晚發(fā)性龐貝病是一種罕見的、使人衰弱且危及生命的溶酶體疾病，由GAA缺乏引起。GAA水平降低會導(dǎo)致底物糖原在肌肉細胞溶酶體中積聚，而糖原積聚會導(dǎo)致肌肉損傷。臨床主要表現(xiàn)為骨骼肌無力和進行性呼吸系統(tǒng)受累。
Amicus認為，到2027年龐貝氏癥市場規(guī)?？赡軙_到18億美元，該藥物在美國定價為每年65萬美元。
孤兒藥占比逐年上升，原因幾何？
近些年，F(xiàn)DA批準上市的新藥中孤兒藥占比逐漸增加，這是多方面因素促成的：
政策激勵
1983年1月，美國頒布了《孤兒藥法案》，并于1984、1985、1988、2017年進行過4次修改，法案規(guī)定通過孤兒藥資格認定后可以享受一系列激勵政策：臨床研究費用享受50%稅收抵免、免除NDA/BLA申請費、可獲得專項研究基金資助、特殊審批通道、免除部分臨床數(shù)據(jù)申報，以及上市后享受7年市場獨占期等。
2017年6月，F(xiàn)DA發(fā)布“孤兒藥現(xiàn)代化計劃”，提出在90天內(nèi)處理所有提交時間超過120天的孤兒藥資格申請，且此后所有新申請須在90天內(nèi)給予回復(fù)，該項計劃刺激了制藥企業(yè)申請孤兒藥資格的熱情。
技術(shù)發(fā)展
80%的罕見病都是遺傳性疾病，近些年基因組學(xué)和基因測序技術(shù)的進步，遺傳學(xué)、生物科學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展，讓罕見病藥物的識別變得更加精準，制藥企業(yè)的研發(fā)能力顯著提高，生物制劑、罕見癌癥治療藥物，以及靶向治療藥物越來越多。
市場因素
高定價及市場獨占權(quán)等商業(yè)驅(qū)動下給研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)帶來了高額利潤，也刺激了孤兒藥開發(fā)和生產(chǎn)積極性。
在美國，孤兒藥產(chǎn)品能夠獲得利潤豐厚的定價溢價，很多孤兒藥定價在幾十萬到幾百萬美元每年不等，孤兒藥的治療成本是非孤兒藥的4.5倍，擁有孤兒藥上市許可證的公司投資回報率比其他公司高9.6%。
近年來，罕見病藥物的收入已經(jīng)成為MNC收入結(jié)構(gòu)的重要成分，BMS 2022年含有罕見病適應(yīng)癥的藥物營收達到213億美元，占公司全球銷售額的45%。福泰制藥幾乎100%的營收來自囊性纖維化領(lǐng)域，年銷售額近100美元，可見罕見病藥物市場也是星辰大海。
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