PD-1后時(shí)代，默沙東看重這一領(lǐng)域

       日前，默沙東公布了 2023年財(cái)報(bào)，全年?duì)I收 601.15 億美元，同比增長(zhǎng) 1 %。其中明星產(chǎn)品PD-1單抗Keytruda（K藥，帕博利珠單抗）強(qiáng)勁增長(zhǎng)19%，達(dá)到250.11 億美元，占總營(yíng)收的41.6%，終于登頂“藥王”寶座。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：默沙東歷年財(cái)報(bào)

       不過K藥核心專利保護(hù)將在2028年到期，且面臨強(qiáng)勁的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手——來(lái)自諾和諾德的GLP-1類似物司美格魯肽2023年銷售額已達(dá)212億美元，較2022年的109億美元，近乎翻倍。

       在內(nèi)外壓力下，默沙東一方面不斷拓展K藥適應(yīng)范圍，另一方面多次出手并購(gòu)、license in潛力腫瘤產(chǎn)品，以穩(wěn)固在腫瘤領(lǐng)域的地位。

       PD-1之后

       默沙東繼續(xù)引領(lǐng)PD-1+ADC

       2009年默沙東以400億美元收購(gòu)先靈葆雅獲得K藥，目前K藥在美國(guó)FDA獲批的適應(yīng)癥已經(jīng)超過30項(xiàng)，在中國(guó)已獲批13項(xiàng)，覆蓋約20個(gè)癌種。2023年K藥以250億美元的銷售額如愿登上藥王寶座。

       不過，K藥的專利將于2028年到期，還有不到5年時(shí)間，默沙東很顯然已開始焦慮，不斷為步入PD-1后時(shí)代做著準(zhǔn)備。

       默沙東不斷為K藥開發(fā)新適應(yīng)癥、拓展腫瘤早期階段治療、擴(kuò)大不同適用人群，以及開發(fā)聯(lián)用療法。在聯(lián)用方面，目前K藥聯(lián)合化療已開始進(jìn)入收獲期。而K藥聯(lián)合ADC開始也開始展現(xiàn)出潛力。

       2023年12月，默沙東宣布FDA提前批準(zhǔn)了K藥聯(lián)合Nection-4 ADC（Padcev）一線治療不適于接受含順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。這是全球首 個(gè)獲批的“PD-1+ADC”組合療法。

       圖片來(lái)源：默沙東官網(wǎng)截圖

       長(zhǎng)期以來(lái)，晚期尿路上皮癌(mUC)的治療以含鉑化療方案為主，然而患者在含鉑化療失敗后，后續(xù)的治療選擇有限。相較之下，ADC藥物如Padcev、維迪西妥單抗的臨床數(shù)據(jù)優(yōu)于化療及免疫療法，而PD-1+ADC聯(lián)合療法在一線治療表現(xiàn)中更加亮眼。

       K藥+Padcev的獲批是基于 KEYNOTE-869（EV-103）的研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，OS與PFS近乎翻倍增長(zhǎng)，且患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53%。

       看重“PD-1+ADC”的不止默沙東一家，事實(shí)上，已有多個(gè)癌種的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示PD-1+ADC聯(lián)合療法的療效優(yōu)于單藥，產(chǎn)生“1+1>2”的療效潛力。

       2023 ASCO大會(huì)上，榮昌生物公布了維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的最新研究成果：截至2022年11月18日，顯示確證客觀緩解率（cORR）為73.2%，完全緩解（CR)為9.8%，初治患者ORR為76.0%，中位療效持續(xù)時(shí)間（DOR）為8.2個(gè)月。在HER2 IHC 3+/2+、IHC 1+亞組中，ORR分別為83.3%、64.3%。結(jié)果顯示DCR為90.2%，PFS為9.2個(gè)月，2年總生存率（OS）為63.2%，展現(xiàn)出良好的療效和安全性。

       2023 ASCO大會(huì)上，第一三共公布了DS-1062+K藥±鉑類化療的TROPION-Lung02研究結(jié)果：在一線無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC人群中（nsq占比約70%），二聯(lián)療法的ORR=50%，DCR=91%；三聯(lián)療法的ORR=57%，DCR=91%，展現(xiàn)出良好的初步療效。

       2023 WCLC大會(huì)上，吉利德公布了Trodelvy聯(lián)用K藥一線治療無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的EVOKE-02臨床試驗(yàn)結(jié)果：其中針對(duì)TPS≥50%（隊(duì)列A）患者的ORR為69%，DCR為86%；針對(duì)TPS＜50%（隊(duì)列 B）的ORR為44%，DCR為78%。所有隊(duì)列的ORR為56%，DCR為82%。DoR未達(dá)到，6個(gè)月DoR率為88%。

       目前各大藥企都在積極開展PD-1+ADC聯(lián)合療法的研究，PD-1+ADC有望成為未來(lái)幾年腫瘤免疫的主線。

       牽手科倫、第一三共

       加速布局ADC

       默沙東在拿下首 個(gè)PD-1+ADC適應(yīng)癥后，又不斷加碼ADC布局，繼續(xù)拓寬腫瘤領(lǐng)域護(hù)城河。

       2022年，默沙東與科倫博泰簽訂三項(xiàng)許可及合作協(xié)議，以118億美元達(dá)成多個(gè) ADC 合作，包括已推進(jìn)至臨床階段的3項(xiàng) ADC 資產(chǎn)，分別為MK-2870（SKB264，Trop2 ADC）、MK-1200（Claudin18.2 ADC）、MK-3120（Nectin-4 ADC）及多個(gè)臨床前 ADC 資產(chǎn)。

       2023年10月，默沙東以40億美元的前期付款，220億美元的合作總金額，與第一三共達(dá)成合作，開發(fā)三款A(yù)DC藥物候選藥物：MK-1022（HER3 ADC）、MK-2400（B7H3 ADC）和MK-5909（CDH6 ADC）。

       與科倫博泰和第一三共的合作讓默沙東快速擁有了6個(gè)臨床階段的ADC管線。

       圖片來(lái)源：默沙東JPM2024 PPT

       其中MK-1022（U3-1402，HER3 ADC）和MK-2870（SKB264，Trop2 ADC）已進(jìn)入上市申報(bào)階段。

       MK-1022（HER3-DXd，HER3 ADC）

       Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一款采用第一三共技術(shù)設(shè)計(jì)的潛在first-in-class靶向HER3的ADC，由全人源化抗HER3 IgG1單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。

       2023年12月，HER3-DXd的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）獲美國(guó)FDA受理并授予優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者?！短幏剿幨褂谜吒顿M(fèi)法案》（PDUFA）日期為2024年6月26日。

       此次BLA基于HERTHENA-Lung01研究結(jié)果：HER3-DXd對(duì)225例既往接受EGFR TKI和含鉑化療后出現(xiàn)病情進(jìn)展的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者產(chǎn)生持久且具有臨床意義的療效，客觀緩解率（ORR）為29.8%（95% CI：23.9～36.2），其中包含1例完全緩解（CR），66例部分緩解（PR）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為6.4個(gè)月（95% CI：4.9～7.8）。

       安全性方面，因治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）導(dǎo)致終止治療的患者比例較低（7.1%）。3級(jí)或3級(jí)以上的TEAE發(fā)生率為64.9%。

       MK-2870（SKB264，Trop2 ADC）

       SKB264是由科倫博泰的ADC研發(fā)平臺(tái)—OptiDC研發(fā)的靶向TROP2 ADC，由具有高親和力和靶向性的人源化抗TROP2單抗，通過穩(wěn)定性經(jīng)過優(yōu)化的CL2A連接子與自研毒素小分子T030(拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑)結(jié)合而成，藥物抗體比(DAR) 7.4。

       SKB264已獲得3項(xiàng)突破性療法認(rèn)定（BTD），分別用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）、EGFR-TKI治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、既往接受過至少二線系統(tǒng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素受體陽(yáng)性（HR+）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌。

       2023年12月，SKB264（MK-2870，商品名：佳泰萊）用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療（其中至少1種治療針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC) 成人患者的新藥上市申請(qǐng)獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理。此次新藥上市申請(qǐng)已被CDE納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，SKB264有望成為中國(guó)首 個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新TROP2-ADC。

       在全球，默沙東已登記SKB264治療EGFR等突變NSCLC的國(guó)際多中心三期臨床。該三期臨床計(jì)劃入組556例非小細(xì)胞肺癌患者，預(yù)計(jì)2027年5月初步完成。

       布局DACs

       尋找偶聯(lián)藥物新大陸

       既然看中了偶聯(lián)技術(shù)，默沙東的野心自然不止ADC，還重金布局了DACs。

       2023年12月，默沙東與C4 Therapeutics（C4T）達(dá)成合作，共同開發(fā)抗體偶聯(lián)蛋白降解藥物（DACs）。

       圖片來(lái)源：C4T公司官網(wǎng)截圖

       DAC結(jié)合了兩種強(qiáng)大的技術(shù)：抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）和蛋白質(zhì)降解技術(shù)。DAC的工作原理簡(jiǎn)單來(lái)說就是，抗體部分負(fù)責(zé)尋找并精確靶向病變細(xì)胞，就像一個(gè)有高度專業(yè)知識(shí)的導(dǎo)游，能夠在繁忙的城市中精確找到目的地。一旦抗體找到目標(biāo)細(xì)胞，它就會(huì)將綁定在它上的降解劑“送貨上門”。這個(gè)降解劑就像是一個(gè)拆遷專家，它可以拆除導(dǎo)致細(xì)胞變成癌細(xì)胞的部分結(jié)構(gòu)。通過這種方式，抗體和降解劑的結(jié)合不僅提高了藥物的精確度，還增強(qiáng)了其摧毀癌細(xì)胞的能力。

       C4T 和默沙東將合作開發(fā)一款針對(duì)未公開腫瘤學(xué)靶點(diǎn)的DAC，C4T 將獲得 1000 萬(wàn)美元的預(yù)付款，總計(jì)約 6 億美元的里程碑付款，以及未來(lái)銷售的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。默沙東還獲得擴(kuò)大合作范圍的選擇權(quán)，包括 3個(gè)獨(dú)家合作靶點(diǎn)，如果行使所有選擇權(quán)，C4T 將有資格獲得高達(dá)約 25 億美元的潛在付款。C4T 將負(fù)責(zé)使用其專有的 TORPEDO 平臺(tái)在發(fā)現(xiàn)階段開發(fā)降解劑有效載荷，默沙東將負(fù)責(zé)抗體偶聯(lián)，以在發(fā)現(xiàn)階段創(chuàng)建 DAC，進(jìn)行臨床前和臨床開發(fā)以及商業(yè)化。

       目前，全球范圍內(nèi)對(duì)于DAC的研發(fā)，仍然處于早期階段，但已經(jīng)使用各種PROTAC有效載荷成功制備了許多DAC分子實(shí)體，顯示出良好的體外和體內(nèi)生物學(xué)活性。默沙東在此時(shí)布局，有望搶得先機(jī)。

       小 結(jié)

       目前，K藥是默沙東最重要的收入來(lái)源，年銷售額250億美元，占總營(yíng)收比例高達(dá)41.6%。為了應(yīng)對(duì)K藥專利懸崖的逼近，默沙東不得不早做準(zhǔn)備，不斷加碼ADC，拓展PD-1+ADC聯(lián)合療法。憑借K藥的廣泛適用性，默沙東在未來(lái)幾年內(nèi)將繼續(xù)在腫瘤領(lǐng)域保持領(lǐng)先地位。