TIL來了CAR-T不懼 全球實力哪家強

       腫瘤免疫細胞療法包含CAR-T、TCR-T、TIL和CAR-NK等多個療法，CAR-T作為首 個打開市場之門的破局者，是腫瘤免疫細胞療法賽道上最熱門的分支。

       近日，Iovance Biotherapeutics的Lifileucel許可申請（BLA）獲美國FDA加速批準，用于PD-1/PD-L1治療PD-1治療后進展的晚期黑色素瘤，成為全球首 款獲批的TIL療法，一時間讓業(yè)界對腫瘤免疫細胞療法的關注，由CAR-T轉移到了TIL。

       在TIL的逼近下，CAR-T未來還有無生存空間？

       比技術

       姜還是老的辣

       自全球首 款CAR-T產品Kymriah獲批至今已過將近7年，在這段時期，CAR-T研發(fā)熱情一直處于高峰，據Nature Reviews Drug Discovery文稿顯示，截至2022年4月，全球共有2756項處于不同臨床階段的免疫細胞治療產品的研發(fā)，其中，CAR-T一馬當先，成為免疫細胞療法中最耀眼的存在。

       圖片來源：恒潤達生招股書

       最成熟的技術，沒有之一。目前全球獲批上市的CAR-T產品，如Kymriah、Yescatra和Tecartus等，均為第二代CAR-T，但其實CAR-T技術已發(fā)展至第五代，第五代CAR-T為“現貨”通用型CAR-T，無個體限制，可異體移植，能實現規(guī)模化生產和治療，值得一提的是，通用型CAR-T早已被推向臨床階段。

       圖片來源：西南證券

       北恒生物的CTA101是國內首 個IND獲批的通用型CAR-T產品，據藥渡數據顯示，目前處于1期臨床階段，探索性臨床研究（IIT）數據顯示，6例既往經重度治療患者，5例獲得MRD陰性完全緩解（CR），CR率為83.3%，2例獲得長期緩解，且安全性良好，未發(fā)生劑量限制性毒性（DLTs）、移植物抗宿主病（GvHD）和神經毒性及基因組編輯相關不良事件。

       最重要的是，通用型CAR-T無需配型，即時使用，能顯著降低患者治療周期，與疾病進展爭搶時間，且能降低治療成本，撕下數百萬一針的昂貴標簽。

       圖片來源：北恒生物官網

       反觀TIL療法，暫且先不談療效，僅從技術發(fā)展上，其落后CAR-T較遠。作為全球首 個TIL產品獲批的擁有者，Iovance Biotherapeutics已成為TIL療法領域的領導者，其也在極力更新TIL技術，縮短制備周期，據其研發(fā)管線顯示，進入臨床階段的第三代TIL產品LN-145 Gen 3雖然能縮短制備周期，但也要16天時間，且并不屬于通用型。

       圖片來源：Iovance Biotherapeutics官網

       適應癥多，市場空間更大。CAR-T在血液瘤領域已闖出一片天地，雖然在實體瘤領域，不如TIL，但TIL來自腫瘤組織的獨特性，讓其在血液瘤領域暫無施展身手，且CAR-T一直在積極探索實體瘤領域，據統計，截至2022年，CAR-T對實體瘤的臨床試驗數量達62個，占實體瘤細胞療法的44.3%，盡管TIL對實體瘤的臨床試驗數量增長迅速，但CAR-T依然是主力軍。

       此外，CAR-T還在向自免領域進軍，馴鹿生物的伊基奧侖賽已有2項自免適應癥臨床試驗申請獲批，阿斯利康也通過收購亙喜生物，尋求在自免疾病中實現免疫重置的臨床潛力。

       比進展

       中美稱霸全球

       截至目前，全球已有10款CAR-T產品獲批上市，分別為諾華的Kymriah，吉利德的Yescarta和Tecartus，BMS的Breyanzi和Abecma，復星凱特的阿基侖賽，藥明巨諾的瑞基奧侖賽，強生/傳奇的Carvykti，信達生物/馴鹿生物的伊基奧侖賽，以及合源生物的納基奧侖賽。

       數據來源：根據各藥企財報整理

       美國稱雄，中國緊隨。美國不僅是全球首 個批準CAR-T產品上市的國家，且10款CAR-T產品中的6款均由美國FDA批準上市，其中，吉利德已成為CAR-T市場的大拿，2款產品2023年合計銷售額達18.68億美元，占6款產品合計銷售額的50.32%。

       而中國也不甘落后，自2021年以來，已批準上市4款CAR-T產品，盡管阿基侖賽是復星凱特引進的Yescarta技術，以及瑞基奧侖賽是藥明巨諾在Breyanzi產品平臺基礎上開發(fā)，但伊基奧侖賽則由信達生物和馴鹿生物聯合開發(fā)，且是全球首 個全人源靶向BCMA的CAR-T產品。

       值得一提的是，信達/馴鹿在全人源BCMA CAR研發(fā)上獲得國外藥企青睞，2022年1月，信達/馴鹿將關鍵成分結構的非獨家商業(yè)權授予Sana，獲得一筆首付款及有資格獲得最多6個產品、約2.04億美元潛在開發(fā)、注冊里程碑付款和銷售分成。

       此外，合源生物的納基奧侖賽是中國全自主研發(fā)的CAR-T產品，擁有全球獨特的CD19 scFv(HI19a)結構，在成人r/r B-ALL注冊臨床研究中細胞藥物生產成功率達100%，曾獲美國FDA“孤兒藥”資格認定。

       而最值得國研驕傲的是，Carvykti是由傳奇生物研發(fā)，2017年，傳奇生物以3.5億美元預付款，及有資格在開發(fā)、生產績效、監(jiān)管和銷售里程碑獲得額外付款等獲益，授予強生旗下楊森中國以外的全球權利，Carvykti由此成為首 個中國自主研發(fā)在海外獲批上市的CAR-T產品。

       Carvykti雖然在美國獲批上市最晚，但市場表現最為迅猛，2023年銷售額達5.0億美元，值得注意的是，諾華的Kymriah在2023年出現5.22%的銷售額下滑，Carvykti雖然“出生”最晚，但儼然已成為僅次于吉利德Yescarta的CAR-T產品。

       反哺強者，合作共贏。中國在CAR-T的研發(fā)上，雖然晚于美國，但憑借較強的實力，已在全球站穩(wěn)腳跟，且表現出反哺強者的優(yōu)勢。

       從產品獲批時間來看，諾華是CAR-T領域當之無愧的強者，其Kymriah是全球首 個獲批上市的CAR-T產品，不過由于Kymriah在部分適應癥療效上的表現弱于后來者，也直接導致了其銷售額的下滑。

       圖片來源：氨基觀察公眾號

       作為CAR-T領域的強者，諾華顯然不甘于就此落寞，2024年1月，諾華與傳奇生物完成一項許可交易，獲得了傳奇生物特定靶向DLL3的CAR-T療法獨家全球開發(fā)、制造和商業(yè)化權利，其中包括一款候選藥物LB2102，傳奇生物由此將獲得1億美元預付款。

       早些時候，LB2102用于治療小細胞肺癌的臨床試驗申請已獲美國FDA批準，且被授予“孤兒藥”稱號，根據協議，傳奇生物將繼續(xù)在美國進行I期臨床試驗，而諾華將進行所有其他開發(fā)。

       值得一提的是，諾華此次交易劍指實體瘤，LB2102是諾華首次將T-Charge平臺應用于靶向實體瘤的細胞療法候選藥物，CAR-T對血液瘤的療效優(yōu)于實體瘤，T-Charge平臺能否改寫CAR-T劣勢，值得期待。

       比拓展

       國研還有哪些看點

       CAR-T目前獲批的適應癥均為腫瘤癌癥，在其他疾病領域有無價值，也正被藥企踴躍一試。

       向自免領域拓展。2022年8月，馴鹿生物的伊基奧侖賽用于治療抗體介導的視神經脊髓炎譜系疾病的臨床試驗申請獲國內批準，成為全球首 個CAR-T在NMOSD疾病領域的IND獲批。

       據臨床數據顯示，12例患者中位隨訪5.5個月后，11例（92%）患者未觀察到NMOSD復發(fā)，相較治療前，伊基奧侖賽普遍降低了患者的EDSS（擴展的殘疾狀態(tài)評分量表）評分，其中，6例（50%）視力改善，8例（67%）行走能力改善，9例(75%)直腸膀胱功能改善，此外，患者在其他生活質量量表與疼痛量表方面觀察到相應改善。

       而就在2024年1月，伊基奧侖賽第2個自免適應癥難治性全身型重癥肌無力（MG）臨床試驗申請再獲國內批準。

       除了伊基奧侖賽，馴鹿生物在自免領域還有其他CAR-T產品布局，2022年10月，馴鹿生物授予Cabaletta可在其開發(fā)的以CD19為靶點的CAR-T候選產品CABA-201中使用CD19序列，馴鹿生物不僅有資格獲得最多2款產品,還包括累計約1.62億美元首付款和潛在開發(fā)、商業(yè)化里程碑付款和銷售分成。截至目前，CABA-201已有2項自免適應癥臨床申請獲美國FDA批準，分別為特發(fā)性炎癥肌病（IIM）和系統性紅斑狼瘡（SLE）。

       多個全球潛在同類首 創(chuàng)?？茲帢I(yè)是目前中國上市公司中CAR-T管線產品最多的藥企，管線中共有11款CAR-T產品，其中，已有8個產品分別在中國、美國和加大拿獲批臨床。

       圖片來源：科濟藥業(yè)官網

       CT011是一款全球潛在同類首 創(chuàng)的靶向GPC3的CAR-T產品，且是國內首 個獲批IND的實體瘤CAR-T產品。

       據臨床數據顯示，13名兩年內至少復發(fā)兩次的HCC患者接受治療后，ORR達20%，治療3年、1年和6個月患者總生存率分別為10.5%、42%和50.3%，中位總生存期（OS）為278天，無3級及以上神經毒性（NT）。

       CT041同樣是一款全球潛在同類首 創(chuàng)的靶向CLDN18.2的CAR-T產品，其治療胃癌/食管胃結合部腺癌（GC/GEJ）或胰腺癌（PC）1b期臨床試驗結果，在2024年美國臨床腫瘤學會年會胃腸腫瘤研討會（ASCO GI）上得以展示。

       數據顯示，中位隨訪8.9個月，所有劑量組中GC/GEJ患者的確認ORR為42.9%，CBR為57.1%，DL3組中，1例GC/GEJ患者達到完全緩解，GC/GEJ或PC患者的CBR為71.4%；所有劑量組中，GC/GEJ患者中位無進展生存期（mPFS）和中位緩解持續(xù)時間（mDOR）分別為5.7個月和6.9個月，DL3組中，GC/GEJ或PC患者中位總生存期（mOS）為12.9個月；所有劑量組中，GC/GEJ或PC患者中位總生存期為8.9個月。

       自體制備周期提速。亙喜生物的FasTCAR平臺，能將自體CAR-T的三個主要生產步驟“激活、轉導和擴增”縮短為“同步激活-轉導”一步完成，將生產時間縮短到次日生產完畢，管線中的主要產品GC012F為BCMA/CD19雙靶點自體CAR-T產品，依托FasTCAR平臺，具備“次日完成生產”的優(yōu)勢，目前正在開展多項適應癥的臨床試驗。

       圖片來源：亙喜生物

       據在第65屆美國血液學會年會上公布的一項GC012F治療NDMM IIT數據顯示，ORR高達100%，微小殘留病灶陰性嚴格完全緩解率（MRD-sCR）高達95.5%。

       此外，恒潤達生的DASH CAR-T技術，能在48小時完成產品制備，且具有高度細胞擴增能力及腫瘤殺傷能力，曾亮相2022年歐洲腫瘤內科學會（ESMO），基于DASH CAR-T技術，恒潤達生正在開發(fā)2款CAR-T產品，分別為HR016和HR017。

       圖片來源：恒潤達生官網

       國研CAR-T的產品及技術亮點還有很多，這里不再一一列舉，總之，中國在CAR-T領域的實力已獨樹一幟。

       小結

       對于患者來說，療效無國界，中美在CAR-T領域的實力顯然已在全球掛帥，分則兩傷，合則兩利，2023年底，亙喜生物與阿斯利康達成收購協議，共同開啟細胞療法治療癌癥和自免病的新征程。

       然而，美國參眾兩院卻以“保護基因數據和國家安全”為由，在2024年1月提出針對藥明康德等中國生物公司的《美國生物安全法案》（草案），該行為值得其深思。