小細(xì)胞肺癌的ADC攻堅(jiān)戰(zhàn)

       小細(xì)胞肺癌是一種高侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤，約占所有肺癌的15%，即便只占15%，也是一個(gè)非常龐大的人群。小細(xì)胞肺癌可以分為局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC）兩類。很多病人一旦確診，就已進(jìn)入廣泛期。

       在過(guò)去的幾十年里，小細(xì)胞肺癌的治療方式有限，以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療是常用的傳統(tǒng)治療方案，但中位總生存期不到1年，并極易復(fù)發(fā)。近來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)使ES-SCLC總生存期有所改善，目前我國(guó)有3款PD-L1抑制劑和1款PD-1抑制劑獲批用于廣泛期SCLC的一線治療。其中斯魯利單抗作為目前我國(guó)唯一獲批ES-SCLC一線治療適應(yīng)癥的PD-1抑制劑，2023 ESMO ASIA大會(huì)公布的研究最新數(shù)據(jù)顯示，斯魯利單抗聯(lián)合化療組的mOS較對(duì)照組延長(zhǎng)了4.7個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)38%，刷新現(xiàn)有的ES-SCLC免疫治療生存紀(jì)錄。

       除了免疫治療新靶點(diǎn)，新機(jī)制的藥物也是小細(xì)胞肺癌重要的探索方向。ADC作為新興抗腫瘤藥物已被批準(zhǔn)上市，用于治療多種血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤，ADC在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域也展現(xiàn)了治療前景，但整體的研究進(jìn)展較非小細(xì)胞肺癌緩慢，近年來(lái)已有少數(shù)ADC向SCLC治療領(lǐng)域發(fā)起挑戰(zhàn)。

       DLL3-ADC

       探索SCLC的先行者

       Delta樣蛋白3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）是一種非典型的Notch信號(hào)通路的配體，特異性高表達(dá)在SCLC腫瘤細(xì)胞表面。在這里，值得一提的是艾伯維開(kāi)發(fā)的靶向DLL3抗體藥物偶聯(lián)物Rova-T（Rovalpituzumab tesirine，引進(jìn)自Stemcentrx）。2016年第52屆ASCO大會(huì)上，艾伯維公布了Rova-T的一項(xiàng)Ia/b臨床研究，研究數(shù)據(jù)顯示，Rova-T對(duì)SCLC總應(yīng)答率只有18%，中位OS僅為5.8個(gè)月，只比SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案多了1個(gè)月。在之后的臨床研究中，Rova-T的治療效果依然令人失望。2019年艾伯維因未觀察到臨床獲益，宣布停止所有Rova-T的開(kāi)發(fā)，至此幾十億美金打水漂。

       分析Rova-T失敗的原因，很可能是其選擇的毒素。Rova-T的毒素是DNA損傷劑，吡 咯并苯并二氮雜（PBD）二聚體細(xì)胞毒素，并且DAR值高達(dá)6.5。此類毒素毒性較高，用于ADC的研發(fā)成功率較低。全球已上市ADC中，只有Loncastuximab tesirine（靶向CD19的抗體偶聯(lián)藥物）采用的是PBD，DAR值只有2.3，并且銷售也不是很理想。

       Rova-T的黯然退場(chǎng)，并不代表DLL3這一靶點(diǎn)的在ADC領(lǐng)域開(kāi)發(fā)失敗。國(guó)內(nèi)外已有不少企業(yè)布局DLL3 ADC，ZL-1310是再鼎醫(yī)藥今年四月份從宜聯(lián)生物引進(jìn)的新一代DLL3抗體偶聯(lián)藥物。ZL-1310采用宜聯(lián)生物TAMLIN技術(shù)平臺(tái)構(gòu)建，臨床前研究中展現(xiàn)出令人鼓舞的治療潛力。12月21日，再鼎醫(yī)藥DLL3 ADC啟動(dòng)美國(guó)I期臨床，該一期臨床計(jì)劃入組140例小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者，預(yù)計(jì)2027年完成。12月22日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，復(fù)旦張江一款靶向DLL3的新一代抗體偶聯(lián)藥物FZ-AD005獲批臨床。DLL3靶點(diǎn)已經(jīng)完成關(guān)鍵的POC，ADC則探索該靶點(diǎn)的更多可能性。

       TROP2-ADC

       從乳腺癌領(lǐng)域轉(zhuǎn)戰(zhàn)SCLC

       人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2（TROP2）又稱為腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)傳感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），在許多實(shí)體瘤中表現(xiàn)出高表達(dá)，是國(guó)內(nèi)外藥企巨頭爭(zhēng)相布局藥物研發(fā)的靶點(diǎn)之一。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前臨床上靶向TROP2的ADC藥物共計(jì)有11項(xiàng)，其適應(yīng)癥主要集中在乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域。

       戈沙妥珠單抗（IMMU-132）

       戈沙妥珠單抗（IMMU-132），作為第一個(gè)上市的TROP2 ADC，目前已獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥，分別為三陰性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌和尿路上皮癌。IMMU-132治療小細(xì)胞肺癌的療效也在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證。在50例可評(píng)估的晚期轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（mSCLC）患者中，60%的患者腫瘤縮小，7例患者腫瘤緩解，ORR為14%，21例患者疾病穩(wěn)定，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為5.7個(gè)月，臨床獲益率為34%，中位PFS為3.7個(gè)月，中位OS為7.5個(gè)月。

       DAC-002

       DAC-002（又稱JS-108）是由杭州多禧生物科技有限公司研發(fā)的一種抗體偶聯(lián)藥物TROP2-ADC，通過(guò)智能鏈接體將抗TROP2單抗與抗微管蛋白Tubulysin B類似物偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床一期，用于治療小細(xì)胞肺癌。

       TROP2是一個(gè)腫瘤極高表達(dá)的靶點(diǎn)，但是因?yàn)樵陴つぃつw等組織上高表達(dá)，致使很難有一個(gè)良好的治療窗口，其on target毒性是共性問(wèn)題，無(wú)論是科倫的SKB264，還是第一三共的Dato-DXD都經(jīng)歷了較為普遍的口腔炎副作用，從安全性方面來(lái)看還是令人擔(dān)憂。未來(lái)解決該問(wèn)題的存在，將會(huì)是臨床上的重大突破。

       B7H3-ADC

       治療SCLC的潛力新星

       B7H3（又稱CD276）是B7家族的一個(gè)跨膜蛋白，在多種癌癥中經(jīng)常過(guò)度表達(dá)，包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和食管鱗狀細(xì)胞癌，并且其過(guò)度表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，也是近年來(lái)ADC研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。

       HS-20093

       HS-20093是由翰森制藥研發(fā)的一款靶向B7H3的ADC產(chǎn)品，于2021年9月獲批臨床，用于治療晚期惡性實(shí)體瘤。根據(jù)今年5月公布的該藥物的I期ARTEMIS-001試驗(yàn)報(bào)告，研究共納入53例多類實(shí)體瘤的患者，在9例可評(píng)估的小細(xì)胞肺癌當(dāng)中，HS-20093的整體緩解率達(dá)到77.8%，患者病灶縮小比例的中位數(shù)超過(guò)了50%。本年度ASCO年會(huì)上更新的數(shù)據(jù)顯示，HS-20093治療廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的整體緩解率為63.6%。

       來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       Ifinatamab deruxtecan

       Ifinatamab deruxtecan（簡(jiǎn)稱I-DXd；代號(hào)DS-7300）是目前第一三共腫瘤學(xué)管線靶向B7H3的ADC。WCLC 2023上口頭報(bào)告了I-DXd治療實(shí)體瘤的I/II期研究中小細(xì)胞肺癌患者的數(shù)據(jù)。

       接受I-DXd治療的21例晚期小細(xì)胞肺癌患者中，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為52.4%。觀察到1例患者達(dá)到完全緩解（CR）和10例患者達(dá)到部分緩解（PR），大部分患者腫瘤都有縮小。觀察到的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為5.9個(gè)月。中位隨訪時(shí)間為11.7個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.6個(gè)月，中位總生存期（OS）達(dá)12.2個(gè)月，2 例患者仍在接受I-DXd治療。

       目前，全球尚無(wú)靶向B7H3的藥品獲批上市，B7H3 ADC治療小細(xì)胞肺癌顯示出不錯(cuò)的潛力，有望使這一靶點(diǎn)脫穎而出。

       SEZ6-ADC

       探索SCLC步履未歇

       SEZ6是一種細(xì)胞表面蛋白，研究表明它包括在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（和SCLC以及某些神經(jīng)元組織）中特異性高表達(dá)，但在大多數(shù)正常組織中表達(dá)較低。在艾伯維管線中包括了兩款靶向SEZ6的ADC ABBV-011和ABBV-706，其適應(yīng)癥正是Rova-T折戟的SCLC，可見(jiàn)艾伯維攻克SCLC領(lǐng)域的決心。

       ABBV-011

       ABBV-011由抗SEZ6 IgG1單克隆抗體SC17，一個(gè)不可清除的LD19.10連接體和一個(gè)卡利卡霉素有效載荷組成。在2023年6月舉行的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，艾伯維展示了ABBV-011的I期數(shù)據(jù)，該候選藥物的總緩解率（OS）為25% ，中位持續(xù)時(shí)間為4.2個(gè)月。從初步數(shù)據(jù)來(lái)看，ABBV-011對(duì)SCLC具有積極的療效。但是，艾伯維已經(jīng)從其產(chǎn)品線中刪除了ABBV-011，其原因不得而知。但是SEZ6 ADC ABBV-706依然保存在產(chǎn)品管線中，說(shuō)明艾伯維并未放棄此靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)。

       SEZ6相對(duì)與B7H3,TROP2等一些研究火熱的靶點(diǎn)而言還是比較小眾的ADC靶點(diǎn)，布局的企業(yè)非常少，未來(lái)還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證這個(gè)靶點(diǎn)的可行性。

       SCLC缺乏驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)，因此并無(wú)太多靶向治療選擇。早期靶向治療的嘗試結(jié)果也不甚理想，ADC藥物的出現(xiàn)或許能改變SCLC的治療現(xiàn)狀，未來(lái)的研究除了要考慮靶點(diǎn)的選擇，還要考率ADC各組分的優(yōu)化，并綜合臨床治療方案，才能開(kāi)發(fā)出更有效，更低毒的藥物。ADC與其他抗癌藥物聯(lián)合治療模式在SCLC領(lǐng)域也非常具有前景。