信達(dá)生物宣布IBI311（抗IGF -1R抗體）治療甲狀腺眼病的III期臨床研究（RESTORE-1）達(dá)成主要終點(diǎn)，計(jì)劃將遞交上市申請(qǐng)

       2024年2月20日，信達(dá)生物制藥集團(tuán)（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝及心血管、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，今日宣布其研發(fā)的重組抗胰島素樣生長因子1受體（IGF - 1R）抗體注射液（研發(fā)代號(hào)：IBI311）在中國甲狀腺眼?。═hyroid Eye Disease, TED）受試者中開展的III期注冊臨床研究（RESTORE-1）達(dá)成主要終點(diǎn)。信達(dá)生物計(jì)劃向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）遞交IBI311治療TED的新藥上市申請(qǐng)。

       RESTORE-1（CTR20223393）是一項(xiàng)在TED受試者中評(píng)估IBI311有效性和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照的II/III期臨床研究。研究結(jié)果顯示，RESTORE-1的III期階段主要研究終點(diǎn)順利達(dá)成：第24周時(shí)，接受IBI311治療的受試者研究眼的眼球突出應(yīng)答率（研究眼相對(duì)于基線突眼度回退≥2mm，且不伴有對(duì)側(cè)眼突眼度增加≥2mm的受試者比例）顯著優(yōu)于安慰劑組：IBI311組和安慰劑組研究眼的眼球突出應(yīng)答率分別為85.8%和3.8%，兩組差異為81.9%（95%CI：69.8%-93.9%，P<0.0001）。

       此外， 研究的關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)如研究眼的眼球總體應(yīng)答率(研究眼相對(duì)于基線突眼度回退≥2mm及研究眼臨床活動(dòng)性評(píng)分改善≥2分的受試者比例)、研究眼臨床活動(dòng)性評(píng)分（CAS）為0或1的受試者百分比、研究眼的眼球突出度較基線的改變等均順利達(dá)成，IBI311對(duì)上述指標(biāo)的改善顯著優(yōu)于安慰劑組。

       整個(gè)研究期間IBI311整體安全性良好，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。RESTORE-1研究III期階段的療效趨勢和安全性特征與II期階段結(jié)果高度一致。詳細(xì)研究數(shù)據(jù)將進(jìn)一步分析并于將來學(xué)術(shù)大會(huì)或?qū)W術(shù)期刊上發(fā)布。

       作為一種累及眼部組織的自身免疫性疾病，TED年發(fā)病率預(yù)估為16/100,000人（女性）和2.9/100,000人（男性）1，患病率為0.1-0.3%2。目前，國內(nèi)尚無用于治療甲狀腺眼病的靶向藥物獲批，而國內(nèi)外多項(xiàng)臨床治療指南已將靶向IGF - 1R的抗體生物制劑列入推薦治療方案3,4,5，尤其對(duì)于合并顯著突眼的TED，靶向IGF - 1R的抗體生物制劑可作為首選。

       該臨床研究的主要研究者，中國工程院院士，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群教授表示："甲狀腺眼病是成年人最常見的眼眶病之一，是與甲狀腺疾病密切相關(guān)的一種器官特異性自身免疫性疾病，嚴(yán)重影響患者的視功能和外觀。當(dāng)前國內(nèi)尚無用于治療甲狀腺眼病的靶向藥物獲批，治療手段有限。作為RESTORE-1研究的主要研究者，我非常高興地看到IBI311在III研究中達(dá)成主要研究終點(diǎn)，并展現(xiàn)了良好的安全性，這再次證明了IBI311優(yōu)異的治療效果。期待在不久的將來能與大家分享這一高質(zhì)量研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)，也祝愿其成功申報(bào)上市，早日為中國TED患者帶來福音。"

       信達(dá)生物制藥集團(tuán)臨床開發(fā)副總裁錢鐳博士表示："國內(nèi)甲狀腺眼病領(lǐng)域尚無靶向藥物獲批，而海外同靶點(diǎn)藥物價(jià)格高企。信達(dá)生物管線布局一直以未滿足醫(yī)學(xué)需求為導(dǎo)向，公司自主研發(fā)的基于IGF - 1R靶點(diǎn)的單克隆抗體IBI311在RESTORE-1研究中展示出治療TED效果顯著、安全性良好。我們將盡快遞交新藥上市申請(qǐng)，突破甲狀腺眼病臨床用藥的制約，把高質(zhì)量、療效佳和安全性良好的生物藥帶給中國TED患者。同時(shí)，隨著信必樂®（PCSK9單抗）已獲批上市、瑪仕度肽（GLP-1R/GCGR）NDA獲受理， IBI311達(dá)成三期臨床研究終點(diǎn)，信達(dá)生物于代謝及心血管（CVM）、內(nèi)分泌和眼科領(lǐng)域的創(chuàng)新療法戰(zhàn)略布局逐步進(jìn)入收獲期，有望打造完備的產(chǎn)品矩陣和長期競爭優(yōu)勢。我們將不斷努力，滿足老百姓對(duì)于幸福生活的美好追求，服務(wù)更多病患。"

       關(guān)于甲狀腺眼?。═ED）

       TED是一種累及眼部組織的自身免疫性疾病，通常伴發(fā)于毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病，GD），是成人中最常見的眼眶相關(guān)疾病。TED可見于大約25~50%的GD患者，也可見于其他甲狀腺疾病，甚至甲狀腺功能正常者6。

       TED的年發(fā)病率預(yù)估為16/100,000人（女性）和2.9/100,000人（男性）1，患病率為0.1-0.3%2 。按照疾病嚴(yán)重程度，可分為輕度、中重度和極重度。雖然TED更常發(fā)生于女性，但重度病例更常發(fā)生于男性。TED最常見于30~50歲的患者，嚴(yán)重TED病例更常發(fā)生于50歲以上的患者7。目前，TED的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但多項(xiàng)研究表明，存在于肌纖維、眼眶纖維結(jié)締組織間隙中的OFs是導(dǎo)致TED眼眶軟組織增生的關(guān)鍵因素8。

       TED的自然病程分為活動(dòng)期和非活動(dòng)期9。最常見的癥狀是眼干、眼部異物感、畏光、流淚、復(fù)視和眼后壓迫感，而典型的體征包括眼球突出、上眼瞼退縮、眼瞼水腫、眶周組織和球結(jié)膜水腫。TED通常為輕度到中重度，約3~5%的TED患者會(huì)發(fā)展至極重度，表現(xiàn)為威脅視力的角膜潰瘍或壓迫性視神經(jīng)病變等10。除了可能影響外觀和視功能，TED對(duì)患者的社交功能和生活質(zhì)量產(chǎn)生極其嚴(yán)重的影響。

       目前，中重度活動(dòng)性TED的一線治療方案為糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療，存在突眼改善不理想以及激素相關(guān)的全身副作用等問題，仍存在較大的未滿足的臨床需求。二線治療包括再次激素沖擊或聯(lián)合眼眶放療或其他免疫調(diào)節(jié)劑。替妥尤單抗（Teprotumumab）、托珠單抗（TociIizumab）和利妥昔單抗（Rituximab）等生物制劑也被EUGOGO 指南3和中國甲狀腺眼病臨床診斷和治療指南（2022年）4和美國甲狀腺學(xué)會(huì)和歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)的甲狀腺眼病共識(shí)5推薦為中重度活動(dòng)性TED的二線治療方案。尤其是對(duì)于合并顯著突眼的TED，靶向IGF - 1R的替妥尤單抗可作為首選。

       關(guān)于IBI311

       IBI311是信達(dá)生物研發(fā)的重組抗胰島素樣生長因子1受體（IGF - 1R）抗體，用于治療TED。IGF - 1R是一種跨膜酪氨酸激酶受體，在發(fā)育、代謝及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，并在TED患者的OFs、B細(xì)胞、T細(xì)胞中過表達(dá)11。IBI311可阻斷IGF - 1等相關(guān)配體或激動(dòng)型抗體介導(dǎo)的IGF - 1R信號(hào)通路激活，減少下游炎癥因子的表達(dá)，從而抑制OFs活化導(dǎo)致的透明質(zhì)酸和其他糖胺聚糖合成，減輕炎癥反應(yīng)；抑制OFs分化為脂肪細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)而減輕TED患者的疾病活動(dòng)度，改善突眼、復(fù)視、眼部充血水腫等癥狀和體征。

       參考文獻(xiàn)：

       1. Bartley G. The epidemiological characteristics and clinical course of ophthalmology associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted Country, Minnesota. Trans Am Ophthalmol Soc 1994;92:477-588.

       2. Hiromatsu Y, Eguchi H, Tani J, Kasaoka M, Teshima Y. Graves' ophthalmopathy: epidemiology and natural history. Intern Med. 2014;53(5):353-60.

       3. Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves' orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):G43-G67.

       4. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼整形眼眶病學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)甲狀腺學(xué)組. 中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南 （2022年）.中華眼科雜志. 2022;58(9).

       5. Burch HB, et al. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022;11(6):e220189.

       6. Li Z, Cestari D M, Fortin E. Thyroid eye disease: what is new to know? Curr Opin Ophthalmol. 2018;29(6):528-534.

       7. Edsel I. Thyroid Associated Orbitopathy. Retrieved June 7, 2011, from Medscape Reference: http://emedicine.medscape.com/article/1218444-overview#a1

       8. Ali F, Chorsiya A, Anjum V, Ali A. Teprotumumab (TEPEZZA): from the discovery and development of medicines to USFDA approval for active thyroid eye disease (TED) treatment. Int Ophthalmol. 2021;41(4):1549-1561.

       9. Dolman P J. Evaluating Graves' orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2012;26(3):229-248.

       10. Bahn R S. Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.

       11. Douglas RS, Naik V, Hwang CJ, et al. B cells from patients with Graves' disease aberrantly express the IGF - 1 receptor: implications for disease pathogenesis. J Immunol 2008;181:5768-5774.

       消息來源：信達(dá)生物