K藥大賣250億美元鎖定新“藥王”，HPV疫苗營(yíng)收89億美元

       2月1日，默沙東發(fā)布了2023年業(yè)績(jī)報(bào)告，2023年其全球銷售額為601億美元，較2022年全年增長(zhǎng)1%，不包括LAGEVRIO，增長(zhǎng)率為9%，除去LAGEVRIO和外匯影響，增長(zhǎng)12%。

       第4季度全球銷售額為146億美元，較2022年第4季度增長(zhǎng)6%，不包括LAGEVRIO，增長(zhǎng)率為11%，除去LAGEVRIO和外匯影響，增長(zhǎng)13%。

圖1. 默沙東2023年及4季度業(yè)績(jī)情況，來(lái)源：其財(cái)報(bào)

PART.01

K藥大賣250億美元

首次登頂藥王寶座

       K藥（Keytruda）是由默沙東研發(fā)于2014年9月首次獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的PD-1免疫藥物，用于晚期惡性黑色素瘤患者。自首次獲批之后，K藥的獲批范圍不斷擴(kuò)大，在2017年5月，K藥獲FDA加速批準(zhǔn)用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或者錯(cuò)配基因修復(fù)缺陷（dMMR）類型的多種實(shí)體瘤，成為FDA批準(zhǔn)的首 款不按照腫瘤的來(lái)源，而是按照生物標(biāo)志物就可以使用的抗癌藥[1]。

       隨著適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大，K藥銷售額急劇上升，在獲批后的第5年（2019年）銷售額超100億美元，第8年（2022年）突破200億美元，達(dá)到209.37億美元，以3億美元之差惜敗修美樂無(wú)緣藥王寶座。

       2023年，K藥終于打敗昔日藥王修美樂登頂藥王寶座，2023年全球銷售額增長(zhǎng)19%至250億美元，剔除匯率影響，銷售額增長(zhǎng)22%，其中第4季度銷售額達(dá)到66億美元，同比增長(zhǎng)22%（圖2）[2,3]。

圖2. K藥2021-2023年第4季度銷售額

       早期，默沙東報(bào)道了K藥KEYNOTE-671、KEYNOTE-564、KEYNOTE-123和KEYNOTE-942等臨床試驗(yàn)積極結(jié)果（圖3），近期，默沙東更新了部分試驗(yàn)結(jié)果。

圖3. K藥關(guān)鍵試驗(yàn)

       此前，基于III期KEYNOTE-564的無(wú)病生存期（DFS）數(shù)據(jù)，K藥在美國(guó)、歐盟、日本和全球其他國(guó)家被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌（RCC）患者的輔助治療。

       2024年1月27日，默沙東公布用于評(píng)估治療RCC患者輔助治療效果KEYNOTE-564試驗(yàn)的第三次預(yù)先指定的中期分析（中位隨訪57.2個(gè)月[范圍，47.9-74.5個(gè)月]）結(jié)果：與安慰劑相比，K藥作為輔助治療顯著提高了38%的總生存期（OS），這是該試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       在48個(gè)月時(shí)，接受K藥治療的患者OS率為91.2%，而接受安慰劑治療的患者為86.0%，在關(guān)鍵亞組中觀察到接受K藥治療患者的OS獲益[4]。

       在中位隨訪24.1個(gè)月的早期預(yù)先指定的中期分析中，KEYNOTE-564達(dá)到了無(wú)病生存期（DFS）的主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了32%。

       2024年1月26日，默沙東宣布K藥輔助治療局限性肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌（MIUC）和局部晚期可切除尿路上皮癌高?；颊叩腎II期KEYNOTE-123試驗(yàn)的結(jié)果：在試驗(yàn)的首次預(yù)先指定的中期分析中，在中位隨訪22.3個(gè)月后，K藥在主要終點(diǎn)之一DFS上顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著和臨床意義的改善，與術(shù)后觀察相比，疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了31%。

       K藥的中位DFS為29.0個(gè)月，對(duì)照組為14.0個(gè)月，改善了15個(gè)月。無(wú)論患者的PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，這些DFS結(jié)果都是一致的。該試驗(yàn)的另一個(gè)主要終點(diǎn)OS在本次中期分析時(shí)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著數(shù)據(jù)的成熟，將繼續(xù)進(jìn)行隨訪。中位隨訪36.9個(gè)月后，K藥組的中位OS為50.9個(gè)月，而對(duì)照組為55.8個(gè)月[5]。

       除此之外，默沙東還公布了K藥一些新的進(jìn)展：

       1.2024年1月12日，默沙東宣布FDA已批準(zhǔn)K藥與放化療（CRT）聯(lián)合用于治療FIGO（國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)合會(huì)）2014年所定義的III-IVA期宮頸癌患者。

       該批準(zhǔn)基于KEYNOTE-A18 III期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，在該試驗(yàn)中，與安慰劑加CRT相比，K藥聯(lián)合CRT在FIGO 2014 III-IVA期患者中的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）有所改善，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41%；兩組均未達(dá)到中位PFS。此次獲批標(biāo)志著K藥開啟了治療宮頸癌的第三個(gè)適應(yīng)癥，也是K藥在美國(guó)的第39個(gè)適應(yīng)癥[6]。

       2.2023年12月18日，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)K藥聯(lián)合化療用于一線治療表達(dá)PD-L1（CPS ≥1）和晚期膽道癌的晚期HER2陰性胃癌或胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者。自此，K藥在歐盟獲批了26個(gè)適應(yīng)癥，包括7個(gè)胃腸道癌癥。

       此次批準(zhǔn)遵循了人用藥品委員會(huì)在2023年10月和2023年11月收到的積極建議，并分別基于III期KEYNOTE-859和KEYNOTE-966試驗(yàn)的總生存期（OS）結(jié)果[7]。

       在KEYNOTE-859中，K藥聯(lián)合化療顯著改善了整體患者群體的OS，與單獨(dú)化療相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%。在腫瘤表達(dá)PD-L1（CPS ≥1）的患者中，K藥聯(lián)合化療可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%。接受K藥聯(lián)合化療的患者的中位OS為13.0個(gè)月，而單獨(dú)化療組的中位OS為11.4個(gè)月。

       在KEYNOTE-966中，K藥聯(lián)合化療顯示出OS的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，與單獨(dú)化療相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了17%。K藥聯(lián)合化療組的中位OS為12.7個(gè)月，而化療組的中位OS為10.9個(gè)月。

       3.2023年12月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)K藥聯(lián)合Padcev擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者的一線治療。相關(guān)文章傳送門：重磅ADC/Keytruda組合療法獲FDA批準(zhǔn)，OS和PFS翻倍！ADC聯(lián)合PD-1/L1時(shí)代來(lái)臨

       此次批準(zhǔn)是基于III期KEYNOTE-A39試驗(yàn)結(jié)果：與鉑類化療相比，K藥聯(lián)合Padcev在試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)OS和PFS方面，顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。

       與鉑類化療相比，K藥聯(lián)合Padcev可將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53%。K藥聯(lián)合Padcev組的中位OS為31.5個(gè)月，而鉑類化療組的中位OS為16.1個(gè)月。K藥聯(lián)合Padcev組的中位PFS為12.5個(gè)月，而鉑類化療組為6.3個(gè)月[8]。

PART.02

超220億美元圍獵ADC

       除了K藥，默沙東也在積極尋找新的增長(zhǎng)點(diǎn)，對(duì)此，默沙東把目光瞄準(zhǔn)當(dāng)下大火的ADC領(lǐng)域，2022年默沙東先后與科倫藥業(yè)達(dá)成超百億美元的三項(xiàng)協(xié)議，2023年更是斥資總金額高達(dá)220億美元與第一三共達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）、I-DXd（DS-7300）和R-DXd三款產(chǎn)品。

       Patritumab deruxtecan

       Patritumab deruxtecan是由第一三共原研的一款靶向HER3的ADC藥物，由HER3單抗patritumab與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑deruxtecan通過(guò)可裂解的四肽連接鏈連接而得（圖4）。

圖4. Patritumab deruxtecan的結(jié)構(gòu)

       Patritumab Deruxtecan是目前進(jìn)展最快的HER3 ADC藥物，它的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）于2023年12月份獲美FDA受理并授予優(yōu)先審評(píng)，適用于既往至少接受過(guò)兩種系統(tǒng)治療的EGFR突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，成為首 款申報(bào)上市的HER3 ADC藥物，處方藥用戶費(fèi)用法案（PDUFA）日期為2024年6月26日[9,10]。

       此次BLA基于HERTHENA-Lung01關(guān)鍵性II期試驗(yàn)的主要結(jié)果：在HERTHENA-Lung01中，patritumab deruxtecan在225例接受了EGFR TKI和鉑類化療疾病進(jìn)展后EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示客觀緩解率（ORR）為29.8%（95%CI：23.9-36.2），包括1例完全緩解和66例部分緩解。中位緩解持續(xù)時(shí)間為6.4個(gè)月（95%CI：4.9-7.8）（圖5）。

圖5. Patritumab Deruxtecan試驗(yàn)方案

       I-DXd

       I-DXd是由第一三共研發(fā)的一種新型B7-H3 ADC藥物，通過(guò)可裂解的四肽連接鏈將B7-H3抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Dxd偶聯(lián)而得（圖6）[1]。

圖6. DS-7300a的結(jié)構(gòu)       

       此前的臨床試驗(yàn)顯示了I-DXd在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中有良好的療效，cORR為52.4%，mPFS為5.6個(gè)月[12]?；诖?，默沙東/第一三共計(jì)劃開展一項(xiàng)用于治療既往接受過(guò)至少一種鉑類藥物的復(fù)發(fā)性SCLC患者的III期IDeate-Lung02研究（圖7）。

圖7. IDeate-Lung02試驗(yàn)方案

       R-DXd

       R-DXd是由第一三共原研的靶向CDH6的同類首 創(chuàng)ADC產(chǎn)品。

       2023年的ESMO會(huì)議上，R-DXd的首次人體I期研究亞組分析結(jié)果顯示：在既往接受過(guò)多種治療且鉑類耐藥的晚期卵巢癌患者中，R-DXd治療組的ORR為38%（13/34），兩名未證實(shí)部分緩解的患者仍在接受治療[13]。

       基于此，默沙東/第一三共計(jì)劃開展R-DXd的用于治療鉑耐藥的卵巢癌患者的臨床II/III期REJOICE-Ovarian01試驗(yàn)（圖8）。

圖8. REJOICE-Ovarian01試驗(yàn)方案

PART.03

HPV疫苗節(jié)節(jié)攀升

授權(quán)“千億大單”

       GARDASIL是由默沙東研發(fā)的一種針對(duì)HPV-6、HPV-11、HPV-16和HPV-18四種類型的HPV（人類乳頭瘤病毒）疫苗，GARDASIL 9是默沙東研發(fā)的第三代防御HPV相關(guān)疾病的疫苗產(chǎn)品，它可以幫助預(yù)防9種HPV，包括類型6,11,16,18,31,33,45,52和58。

       2023年第四季度，GARDASIL/GARDASIL 9的銷售額增長(zhǎng)27%至19億美元，2023年全球銷售額增長(zhǎng)29%至89億美元，剔除匯率影響，銷售額增長(zhǎng)33%（圖9）。

圖9. GARDASIL/GARDASIL 9 2021-2023第4季度銷售額

       GARDASIL/GARDASIL 9疫苗的強(qiáng)勁增長(zhǎng)主要得益于市場(chǎng)需求的增加，尤其是中國(guó)市場(chǎng)。

       2023年1月份，智飛生物與默沙東續(xù)簽了獨(dú)家代理協(xié)議，根據(jù)協(xié)議，智飛生物與默沙東本次協(xié)議約定的HPV疫苗綜合基礎(chǔ)采購(gòu)計(jì)劃額為：2023年下半年214.06億元、2024年326.26億元、2025年260.33億元、2026年178.92億元，加上之前簽訂的2023年上半年采購(gòu)金額62.6億元的協(xié)議，2023-2026年總金額超千億元。

       目前國(guó)內(nèi)上市的HPV疫苗中，只有智飛生物代理的屬于九價(jià)HPV疫苗，該九價(jià)HPV疫苗于2022年被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）擴(kuò)展適用人群至9-45歲適齡女性范圍，并且于2024年1月獲得NMPA批準(zhǔn)9-14歲女性二劑次接種程序（0，6~12月）[14]。

       該二劑次接種程序減少一次接種次數(shù)，減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)釋放更多疫苗資源，有利于小年齡段女性接種率提升，進(jìn)一步拓展了小年齡組市場(chǎng)，市場(chǎng)占有率有望進(jìn)一步提升。

       小結(jié)

       K藥依然是默沙東最大的收入來(lái)源，隨著新適應(yīng)癥的擴(kuò)增，2024年全球銷售額有望進(jìn)一步提高，除此之外，默沙東在腫瘤領(lǐng)域還有Lynparza、Lenvima和WELIREG等重磅產(chǎn)品。

       疫苗板塊GARDASIL/ GARDASIL 9貢獻(xiàn)了89億美元的收入，第四季度肺炎球菌結(jié)合疫苗V116獲得FDA優(yōu)先審評(píng)。

       默沙東預(yù)計(jì)2024年全年全球銷售額將在627億美元至642億美元之間，預(yù)計(jì)非GAAP（凈利潤(rùn)）每股收益將在8.44美元至8.59美元之間。

       參考文獻(xiàn)：

       1.藥時(shí)代：乘風(fēng)破浪的K藥：意外誕生的新時(shí)代抗癌藥代表

       2.Merck Announces Fourth-Quarter and Full-Year 2023 Financial Results

       3.Merck Q4 2023 Earnings February 1, 2024

       4.Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) Reduced the Risk of Death by 38% Versus Placebo as Adjuvant Therapy for Patients With Renal Cell Carcinoma (RCC) at an Increased Risk of Recurrence Following Nephrectomy

       5.Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) Significantly Improved Disease-Free Survival (DFS) as Adjuvant Therapy Versus Observation in High-Risk Patients With Localized Muscle-Invasive and Locally Advanced Urothelial Carcinoma After Surgery

       6.FDA Approves Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) Plus Chemoradiotherapy as Treatment for Patients With FIGO 2014 Stage III-IVA Cervical Cancer

       7.European Commission Approves Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) Plus Chemotherapy for New First-Line Indications in Advanced HER2-Negative Gastric or GEJ Adenocarcinoma in Tumors Expressing PD-L1 (CPS ≥1) and Advanced Biliary Tract Cancer

       8.FDA Approves Expanded Indication for KEYTRUDA? (pembrolizumab) Plus Padcev? (enfortumab vedotin-ejfv) for the First-Line Treatment of Adult Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer

       9.Patritumab Deruxtecan Granted Priority Review in the U.S. for Certain Patients with Previously Treated Locally Advanced or Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer

       10.DAIICHI SANKYO CO., LTD. FY2023 Q3 Financial Results Presentation

       11.https://www.daiichisankyo.co.jp/files/investors/library/materials/2021/DS-7300%E5%8B%89%E5%BC%B7%E4%BC%9A.pdf

       12.https://www.daiichisankyo.com/files/investors/library/quarterly_result/2023/FY2023_Q2_Financial_Results_Presentation_E_v2.pdf

       13.745MO - Raludotatug deruxtecan (R-DXd; DS-6000) monotherapy in patients with previously treated ovarian cancer (OVC): Subgroup analysis of a first-in-human phase I study

       14.華夏時(shí)報(bào)：默沙東九價(jià)HPV疫苗“變相降價(jià)”背后：2025年后將有多款國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗上市，競(jìng)爭(zhēng)將會(huì)加劇

       專欄作者

       五月

       藥物化學(xué)碩博，國(guó)外博士后，現(xiàn)從事藥物研發(fā)工作，熱愛醫(yī)藥行業(yè)，愿與各位同行互相學(xué)習(xí)、進(jìn)步，共同見證創(chuàng)新藥的發(fā)展。