500萬美元預(yù)付款，再生元為抄底CAR-T打了個(gè)樣

       1月30日，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）宣布收購2seventy bio，后者除了保留已經(jīng)獲批上市的BCMA靶向CAR-T療法Abecma（idecabtagene vicleucel）外，將全部在研管線打包賣給再生元。

       值得一提的是，此次并購，再生元僅以500萬美元預(yù)付款就收購了2seventy bio的全部在研管線，并將接管與這些項(xiàng)目相關(guān)的其它項(xiàng)目以及相關(guān)的基礎(chǔ)設(shè)施和人員成本。除了500萬美元預(yù)付款外，再生元在交易產(chǎn)生的第一個(gè)項(xiàng)目首次獲得市場(chǎng)批準(zhǔn)后將向2seventy bio支付一筆里程碑付款，具體金額暫未披露。

       那么2seventy bio為何選擇此時(shí)拋售CAR-T資產(chǎn)？再生元又在下一盤什么樣的棋？

       拆分出來的優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)

       時(shí)運(yùn)不濟(jì)

       2seventy bio于2021年11月分拆自細(xì)胞治療先驅(qū)Bluebird Bio，拆分后的2seventy bio專注于開發(fā)創(chuàng)新的細(xì)胞療法和基因編輯治療，主要領(lǐng)域是CAR-T細(xì)胞療法和基因編輯技術(shù)。分拆初期，2seventy bio繼承了優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)——與BMS合作開發(fā)的靶向BCMA（B細(xì)胞成熟抗原）的CAR-T療法Abecma，于2021年3月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者，是第一個(gè)獲批上市的以BCMA為靶向的個(gè)體化免疫細(xì)胞療法。

       上市之初，Abecma銷售額迅速攀升，2021年第二季度的銷售額就達(dá)到了2400萬美元，甚至一度供不應(yīng)求。正在Abecma為2seventy bio和BMS帶來源源不斷收入的時(shí)候，2022年，傳奇/強(qiáng)生的Carvykti（西達(dá)基奧侖賽）獲批上市，同樣用于R/R MM的治療。同樣作為一款BCMA CAR-T，Carvykti上市后迅速搶占了市場(chǎng)份額。2023年前三季度，Carvykti銷售額為3.41億美元，同比增長332%，僅第三季度的銷售額就達(dá)1.52億美元。

       受Carvykti影響，Abecma在2023年前三季度銷售額為3.02億美元，雖然與Carvykti相差不大，但Abecma在去年第三季度的銷售額僅有6900萬美元，環(huán)比第二季度下滑了40%。

       以上對(duì)比可以看出，Carvykti具有強(qiáng)大的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，Abecma面臨的挑戰(zhàn)巨大。除了遇到勁敵Carvykti外，去年11月，Abecma三線治療多發(fā)性骨髓瘤的補(bǔ)充適應(yīng)癥申請(qǐng)時(shí)間，遭到了FDA的推遲。對(duì)此，F(xiàn)DA希望看到更多的總生存期數(shù)據(jù)。

       另外，2seventy bio的在研管線進(jìn)展也不順利。2023年6月，公司一款治療急性髓系白血?。ˋML）的CAR-T療法SC-DARIC33在I期研究中，因發(fā)生5級(jí)（致命）嚴(yán)重不良事件（SAE）導(dǎo)致1例患者死亡，隨后FDA暫停了該臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)中的SC-DARIC33是一款靶向CD33的CAR-T療法，該試驗(yàn)正是2seventy bio公司DARIC T技術(shù)平臺(tái)的首次人體臨床試驗(yàn)。DARIC T技術(shù)平臺(tái)是2seventy專有的CAR-T活性調(diào)控平臺(tái)，通過雷帕霉素的給藥/停藥來實(shí)現(xiàn)對(duì)CAR-T細(xì)胞活性的打開/關(guān)閉，最大限度地減少副作用。SC-DARIC33臨床試驗(yàn)的擱置，也讓人們對(duì)DARIC T技術(shù)平臺(tái)的可行性產(chǎn)生質(zhì)疑。

       “時(shí)運(yùn)不濟(jì)”的2seventy bio，股價(jià)一直下跌。去年9月，該公司為了延長運(yùn)營跑道的現(xiàn)金流，宣布“戰(zhàn)略重組”計(jì)劃，預(yù)計(jì)裁員約40%。

       此次“撿漏”

       再生元有多賺？

       對(duì)于此次交易金額，不少人感到震驚。我們先來看下再生元將得到什么，兩款臨床階段CAR-T療法：bbT369和SC-DARIC33。bbT369是一款靶向CD79a/CD20 的CAR-T療法，用于治療復(fù)發(fā)和/或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。SC-DARIC33就是上文提到的靶向CD33的CAR-T療法，正處在臨床擱置狀態(tài)，2seventy bio曾打算與FDA溝通并重啟。

       還將獲得兩款I(lǐng)ND階段的細(xì)胞療法資產(chǎn)：治療卵巢癌的MUC16和治療自身免疫性疾病的MAGE-A4 TCR-T細(xì)胞療法。其中關(guān)于MAGE-A4 TCR-T項(xiàng)目，早在2022年10月，國內(nèi)細(xì)胞療法頭部企業(yè)藥明巨諾就已經(jīng)與2seventy bio圍繞該項(xiàng)目達(dá)成戰(zhàn)略合作，并且為此項(xiàng)目支付了300萬美元預(yù)付款，后續(xù)還有開發(fā)相關(guān)的7000萬美元里程碑付款。對(duì)比來看，再生元此次“抄底”的500萬美元預(yù)付款，簡直是白菜價(jià)，妥妥賺翻。

       除了管線資產(chǎn)，再生元還將獲得2seventy bio的160名員工以及剛于2023年建成的新GMP級(jí)別CAR-T制造工廠。

       此次交易完成后，再生元將新成立一個(gè)研發(fā)部門Regeneron Cell Medicines，旨在推進(jìn)腫瘤學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的細(xì)胞療法和組合方法。毫無疑問，這次并購為再生元持續(xù)加碼細(xì)胞治療賽道增強(qiáng)了底氣與硬實(shí)力。

       向外并購

       再生元開啟新征程

       再生元成立于1988年，從創(chuàng)立之日起，它就帶有深深的“科研”烙印。正是源于對(duì)研發(fā)二十年磨一劍的專注，再生元擁有了Traps和VelociSuite兩大技術(shù)平臺(tái)，在此基礎(chǔ)上，公司打造了豐富的產(chǎn)品管線，并收獲眼科神藥Eylea（阿柏西普）和Dupixent（度普利尤單抗）等重磅炸 彈藥物。

       Eylea于2011年獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）、青光眼或高眼壓癥和視網(wǎng)膜病變等；2022年，Eylea銷售收入高達(dá)96.47億美元。

       Dupixent于2017年獲FDA批準(zhǔn)上市，是首 個(gè)治療中重度特應(yīng)性皮炎的生物制劑。目前已斬獲哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎、結(jié)節(jié)性癢疹等適應(yīng)癥。2022年，Dupixent共收入86.81億美元，同比增長40%。

       除此之外，再生元在靶點(diǎn)挖掘上也沒有落后。2016年至今，再生元已經(jīng)在高甘油三酯血癥、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等領(lǐng)域，挖掘了6個(gè)創(chuàng)新藥潛在靶點(diǎn)。

       再生元的成功與其兩大自研平臺(tái)密不可分。依靠超強(qiáng)的研發(fā)能力，再生元實(shí)現(xiàn)了企業(yè)的飛躍式發(fā)展。不過由于Eylea、Dupixent等重磅炸 彈即將迎來專利懸崖，再生元近年來也開始打破從不收購的理念，開始加強(qiáng)對(duì)外合作。

       2023年8月，再生元宣布將以約1.09億美元收購基因療法公司Decibel Therapeutics。該公司的主要在研藥物為基因療法DB-OTO，旨在為耳鐵蛋白（otoferlin）相關(guān)聽力損失患者恢復(fù)聽力。DB-OTO目前正在進(jìn)行全球I/II期臨床試驗(yàn)。

       2022年5月，再生元以每股10.50美元（約2.5億美元）的價(jià)格全現(xiàn)金收購臨床階段生物技術(shù)公司Checkmate Pharmaceuticals。該公司的核心產(chǎn)品是一款新一代 Toll 樣受體9（TLR9）激動(dòng)劑Vidutolimod，旨在治療黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌和頭頸癌。

       2019年，再生元與行業(yè)領(lǐng)先的RNAi療法公司Alnylam Pharmaceuticals達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，旨在發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化RNAi療法，治療眼科疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以及肝臟中表達(dá)的幾種靶標(biāo)。在這項(xiàng)合作中，再生元合計(jì)投資8億美元。

       自研和外部并購的相得益彰，使再生元成為Biotech們羨慕的模樣。如今再生元又開啟新征程，其創(chuàng)新迭代的步伐從不停歇。立足于從源頭解決和探索滿足真正臨床需求的信念，再生元已在眼科、心血管疾病、免疫和炎癥、腫瘤等領(lǐng)域打造了豐富的研發(fā)管線。

       抄底CAR-T的時(shí)機(jī)到了嗎？

       自去年底以來，CAR-T療法遇到的挫折一波接著一波。2023年11月28日，F(xiàn)DA宣布正在調(diào)查已上市的CAR-T療法是否會(huì)在極少數(shù)情況下導(dǎo)致T細(xì)胞惡性腫瘤。

       今年開年，F(xiàn)DA正式明確對(duì)已經(jīng)上市的CAR-T療法加“黑框警告”。根據(jù)公開信息，F(xiàn)DA已經(jīng)確定，T細(xì)胞惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)適用于所有目前批準(zhǔn)的靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細(xì)胞免疫療法。FDA表示，接受這些CAR-T細(xì)胞治療的患者和臨床試驗(yàn)參與者應(yīng)終生監(jiān)測(cè)新的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)現(xiàn)，需立即報(bào)告。

       除了安全性問題外，2023年12月，科濟(jì)藥業(yè)發(fā)布公告，其美國子公司CARsgen收到FDA通知，要求暫停CT053、CT041、CT071三款CAR-T藥物的臨床試驗(yàn)，等待位于北卡羅來納州的生產(chǎn)基地進(jìn)行檢查后得出結(jié)論。此次科濟(jì)藥業(yè)CAR-T產(chǎn)品被暫停臨床試驗(yàn)的原因在于CMC問題（CMC即醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)、許可、制造和持續(xù)營銷中的化學(xué)、制造和控制流程）。

       安全性、CMC問題無疑為CAR-T賽道潑了一盆冷水，不過我們也不必過于悲觀，作為一種新興療法，自2017年FDA批準(zhǔn)第一款CAR-T產(chǎn)品至今，不過7年時(shí)間，CAR-T療法迭代的空間還很大。此次再生元和2seventy bio的交易，讓我們看到現(xiàn)在也許是抄底CAR-T的好時(shí)機(jī)。