當(dāng)ADC遇上鉑耐藥卵巢癌，會擦出怎樣的火花？

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作者：雙氧水來源：藥渡

2024-02-04

2024年1月3日，第一三共CDH6 ADC DS-6000國內(nèi)獲批臨床，用于治療既往接受過至少一線系統(tǒng)治療的鉑耐藥高級別卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌。

同年1月8日，榮昌生物開發(fā)的MSLN ADC RC88獲得FDA授予的快速通道資格，用于鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌。

卵巢癌為高發(fā)病率、高死亡率婦科腫瘤，根據(jù)組織病理學(xué)分類以上皮性腫瘤最為常見，其又可細(xì)分為高級別漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌等[1]。

此外，無鉑間期（PFI）也是卵巢癌常見的分類標(biāo)準(zhǔn)。PFI即患者完成化療療程后，腫瘤不再復(fù)發(fā)的間期或者復(fù)發(fā)的間期延長。一般地，當(dāng)PFI超過6個月復(fù)發(fā)的定義為鉑敏感型，而PFI在6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的則稱為鉑耐藥卵巢癌[2]。其中，后者相較于前者不論是應(yīng)答率還是無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）均顯著減少，治療選擇有限，是目前卵巢癌的治療難點和焦點。

PART.

PARP抑制劑和

免疫檢查點抑制劑的起起伏伏

眾所周知，自2014年首個PARP抑制劑奧拉帕利的上市，為卵巢癌的治療帶來了新的突破，一度成為明星產(chǎn)品。國內(nèi)外各大企業(yè)也開始研發(fā)屬于自己的PARP抑制劑。其在卵巢癌的應(yīng)用范圍上也在不斷擴大，從復(fù)發(fā)鉑敏感后線治療、復(fù)發(fā)鉑敏感的維持治療、復(fù)發(fā)鉑耐藥卵巢癌的后線治療到卵巢癌的一線維持治療，可謂是大放異彩。但好景不長，隨著驗證性臨床數(shù)據(jù)的披露，發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑在臨床療效上并無獲益，使得多個PARP抑制劑，如奧拉帕利、尼拉帕利和蘆卡帕利，被FDA撤銷復(fù)發(fā)鉑敏感和復(fù)發(fā)鉑耐藥卵巢癌后線治療的適應(yīng)癥。而鉑耐藥卵巢癌便再次進(jìn)入無藥可用的階段。

盡管研究熱點免疫檢查點抑制劑也一直在涉獵卵巢癌領(lǐng)域，積極探索單藥以及與各種機制藥物聯(lián)合，如免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合抗血管、免疫聯(lián)合PARP抑制劑，但結(jié)果卻不像在非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥那樣順風(fēng)順?biāo)?，反而是一片慘淡，未見突破。

PART.

各類ADC藥物百花齊放

ImmunoGen公司開發(fā)的葉酸受體α（FRα）ADC Mirvetuximab的獲批上市，可謂是一石激起千層浪，為卵巢癌領(lǐng)域帶來新的突破和機遇。

此外，其他新型靶點ADC也陸續(xù)進(jìn)入大眾視野，為鉑耐藥卵巢癌治療開疆拓土。2024年1月3日，第一三共CDH6 ADC DS-6000國內(nèi)獲批臨床，用于治療既往接受過至少一線系統(tǒng)治療的鉑耐藥高級別卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌。同年1月8日，榮昌生物開發(fā)的MSLN ADC RC88獲得FDA授予的快速通道資格，用于鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌。詳情可見：榮昌生物又一款重量級ADC獲美國FDA快速通道資格，靶向MSLN，治療卵巢癌等腫瘤。

FRα ADC

2022年11月14日，F(xiàn)DA基于一項名為0417的單臂臨床研究批準(zhǔn)Mirvetuximab（索米妥昔單抗）上市，用于治療接受過1到3種系統(tǒng)治療且FRα陽性、鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌[3]，這也是首款獲批上市的FRα ADC藥物。2023年SGO大會上更新了其單臂數(shù)據(jù)，共計105例患者為療效可評估，ORR為32.4%，中位DOR 6.9個月，中位OS 15個月[4]。2023年12月，其驗證性臨床III期研究MIRASOL數(shù)據(jù)發(fā)表在新英格蘭雜志上[5]，與對照組化療相比，索米妥昔單抗中位PFS延長1個多月（5.62 vs 3.98），中位OS延長近4個月（16.46 vs 12.75）。中美華東制藥則更是以獨到的眼光在其上市前，以3億美元引進(jìn)該款A(yù)DC。

國內(nèi)外已有多款FRα ADC處于臨床階段。目前，除已上市的索米妥昔單抗外，研發(fā)進(jìn)展較靠前的是百時美施貴寶的MORAb-202和Sutro Biopharma的STRO-002。相較于開展婦科腫瘤適應(yīng)癥，MORAb-202可謂是獨樹一幟，其優(yōu)先在非小細(xì)胞肺癌中開展了臨床II期研究，可能也是想在眾多FRα ADC中脫穎而出，讓我們期待后續(xù)的臨床結(jié)果。而國內(nèi)企業(yè)普方生物研發(fā)的PRO1184在今年1月初獲得FDA授予快速通道資格，用于治療表達(dá)FRα的高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣鉑耐藥的卵巢癌。

表1. 臨床在研的FRα ADC

臨床在研的FRα ADC

CDH6 ADC

CDH6（人鈣粘蛋白-6）是一種鈣粘蛋白家族蛋白，大約在65%至85%的卵巢腫瘤細(xì)胞中有所表達(dá)[6]。該領(lǐng)域目前已處于臨床階段的產(chǎn)品僅兩個，如表2所示。其中，進(jìn)展最快的即第一三共開發(fā)的Raludotatug（DS-6000），目前處于臨床II/III期，以研究者選擇的化療作為對照組，納入約650例至少接受過1線不超過3線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)鉑耐藥卵巢癌。臨床II期主要終點為BICR評估（盲態(tài)獨立中心評估）的ORR，臨床III期則為BICR評估的PFS，預(yù)計2027年完成。早期數(shù)據(jù)在2023 ESMO大會上有所披露，在復(fù)發(fā)鉑耐藥卵巢癌中ORR為46%，中位DOR為11.2個月，中位PFS為7.9個月[7]。值得注意的是，相較于Mirvetuximab，Raludotatug并未篩選生物標(biāo)志物，意味著其適用人群可能廣于Mirvetuximab。

AMT-707于2023年12月26日獲NMPA臨床許可，擬開發(fā)治療晚期實體瘤，成為首個國內(nèi)自主研發(fā)進(jìn)入臨床的CDH6 ADC。CDH6 ADC尚未有上市藥物，療效和安全性尚未得到確證，其成藥性有待進(jìn)一步確認(rèn)，藥渡后續(xù)將會持續(xù)跟蹤報道。

表2. 臨床在研的CDH6 ADC

臨床在研的CDH6 ADC

MSLN ADC

MSLN又稱間皮素，已發(fā)現(xiàn)MSLN蛋白在85％-90％的間皮瘤，80％-85％的胰腺癌和60％-65％的肺癌、卵巢癌和膽管癌中均有表達(dá)。但該靶點ADC藥物的開發(fā)并不順利，拜耳的Anetumab和Amatuximab以及百時美施貴寶的BMS-986148完成臨床研究后就再無進(jìn)一步臨床進(jìn)展，RG-7600臨床I期終止。目前僅國內(nèi)兩家企業(yè)開發(fā)的MSLN ADC處于臨床階段。其中，榮昌生物開發(fā)的MSLN ADC RC88處于關(guān)鍵臨床II期，用于治療復(fù)發(fā)鉑耐藥卵巢癌。其實，對于MSLN ADC藥物的開發(fā)更像是一場豪賭，結(jié)局如何尚未可知。

表3. 臨床在研的MSLN ADC

臨床在研的MSLN ADC

PART.

小結(jié)

綜上，從目前來看，針對這類卵巢癌的治療還得是以細(xì)胞毒藥物作為backbone才能顯現(xiàn)療效。而各類ADC百家爭鳴，是否真的能成為鉑耐藥卵巢癌的主場，讓我們共同期待。鉑耐藥卵巢癌的藥物開發(fā)和探索之路道阻且長，希望有更多新靶點、新機制的藥物出現(xiàn)，為這類患病人群帶來更多治療選擇。

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