難溶性藥物增溶策略之基于環(huán)糊精的包合物開發(fā)

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作者：木下土來源：藥渡

2024-02-04

?藥物開發(fā)進入深水區(qū)，研發(fā)管線中藥物的理化性質(zhì)及生物藥劑學性質(zhì)變得越來越差，其中最突出的特征是新發(fā)現(xiàn)的藥物越來越難溶。根據(jù)生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）的定義，雖然目前上市的藥物中有40%的難溶性藥物，約90%的正在開發(fā)的藥物可以被描述為難溶性藥物。

研究背景

藥物開發(fā)進入深水區(qū)，研發(fā)管線中藥物的理化性質(zhì)及生物藥劑學性質(zhì)變得越來越差，其中最突出的特征是新發(fā)現(xiàn)的藥物越來越難溶。根據(jù)生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）的定義，雖然目前上市的藥物中有40%的難溶性藥物，約90%的正在開發(fā)的藥物可以被描述為難溶性藥物。藥物遞送以口服藥物居多，而口服藥物需要具有一定溶解度以滿足跨越胃腸道到達血液循環(huán)，最終抵達靶器官，在靶器官或靶細胞形成一定血藥濃度，達到藥到病除的目的。藥物的難溶性成為藥物口服遞送的攔路虎。

制劑科學家提出許多的增溶策略，例如基于固態(tài)性質(zhì)優(yōu)化策略的多晶型篩選，共晶或鹽型篩選，藥物無定形及固體分散體的開發(fā)；基于API粒度及粒度分布調(diào)整的API處理工藝優(yōu)化（API微粉或粉碎甚至是從上而下或者從下而上的納米晶納米遞送系統(tǒng)的開發(fā)）；基于藥物溶解溶出pH環(huán)境維持的pH添加劑的探究；基于藥物疏水性處方中添加表面活性劑，助溶劑和潛溶劑甚至脂質(zhì)制劑的開發(fā)（例如微乳、納米乳及膠束）。

在藥渡之前的文章中，寫過相關(guān)增溶策略，可供讀者拓展閱讀：

淺談藥物共晶技術(shù)——為難溶性藥物提供解決方案

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難溶性藥物增溶之成鹽

提高難溶性藥物的生物利用解決策略之兩性霉素B

已上市品種

目前，市場上有許多產(chǎn)品使用了功能性增溶輔料，新產(chǎn)品的推出不斷展示其高附加值。環(huán)糊精（CD）是廣泛研究用于制藥應(yīng)用的多功能輔料，已成為制劑設(shè)計師武器庫中的重要工具，可提高水溶性差的候選藥物的表觀溶解度和溶出速率。表1為基于環(huán)糊精策略上市的產(chǎn)品。

表1. 部分已上市含有環(huán)糊精的藥品[2]

部分已上市含有環(huán)糊精的藥品[

*較舊的產(chǎn)品包含γCD，但在當前產(chǎn)品中已被HPγCD取代。

理化性質(zhì)

CD是含有6個（αCD）、7個（βCD）、8個（γCD）或更多（α-1,4-）連接的D-吡喃葡萄糖單元的環(huán)狀低聚糖。大環(huán)CD比αCD、βCD和γCD更昂貴，絡(luò)合能力更低，并且在藥學上相關(guān)性較低且應(yīng)用較少。由于吡喃葡萄糖單元的椅子結(jié)構(gòu)，CD分子的形狀像錐體，次級羥基從較寬的邊緣延伸，初級基團從狹窄的邊緣延伸（表2）。這使得CD分子具有親水的外表面，而其中心腔具有親脂性。盡管天然CD及其絡(luò)合物具有親水性，但它們的水溶性可能相當有限，特別是在βCD的情況下。這被認為是由于CD分子在晶體狀態(tài)下，具有相對較強的結(jié)合力（即相對較高的晶格能）。

表2. 天然αCD、βCD和γCD的特點[2]

天然αCD、βCD和γCD的特點

羥基的隨機取代，即使是疏水部分，如甲氧基官能團，也會導(dǎo)致其溶解度的顯著提高。具有藥用價值的CD衍生物，包括：βCD和γCD的羥丙基衍生物（HPβCD和HPγCD）、隨機甲基化βCD（RMβCD）、磺丁基醚βCD鈉鹽（SBEβCD）和所謂的支鏈環(huán)糊精，如麥芽糖基-βCD（MβCD）。CD衍生物的物理化學性質(zhì)，包括其水溶性和絡(luò)合能力，不僅取決于附加取代基的結(jié)構(gòu)，還取決于它們在CD分子中的位置和每個CD分子的取代基數(shù)量。

增溶機理

CD分子的中心腔提供了一個親脂性的納米環(huán)境，適當大小的藥物部分可以進入并被包括在內(nèi)。在藥物-CD絡(luò)合物的形成過程中，沒有共價鍵的形成或斷裂，在水溶液中，位于CD腔內(nèi)的藥物分子與游離藥物分子處于動態(tài)平衡狀態(tài)。藥物-CD絡(luò)合物的形成和解離速率非常接近擴散控制極限，并且藥物-CD絡(luò)合物不斷形成和解離。藥物對給定CD的親和力，由藥物-CD絡(luò)合物（K）的穩(wěn)定性常數(shù)（平衡常數(shù)）決定。許多難溶性親脂性化合物的水溶性可以通過與環(huán)糊精形成水溶性包合物來提高，例如阿司匹林的水溶性可以通過與環(huán)糊精形成復(fù)合物而增加許多倍（圖1）。

β-環(huán)糊精結(jié)構(gòu)與增溶機理

圖1. β-環(huán)糊精結(jié)構(gòu)與增溶機理[3]

小結(jié)

難溶性藥物的與日俱增使得通過普通的處方工藝制備的制劑，難以滿足藥物口服生物利用度的需求，使得制劑科學家不得不進一步開發(fā)難溶性藥物增溶策略。這一策略的調(diào)整，使得制劑開發(fā)難度呈指數(shù)級增加，無疑會對藥物研發(fā)推進速度帶來影響。

但是，隨著對增溶策略的認識逐步加深，對其增溶機理的掌握更加成熟，越來越多的產(chǎn)品獲得上市，其中基于環(huán)糊精增溶機理的包合物的應(yīng)用也獲得了極大的發(fā)展。本文簡單介紹了環(huán)糊精的種類及其性質(zhì)和增溶的機理，依舊還有更多的內(nèi)容需要深度挖掘和學習。路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。

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