強(qiáng)生23年財(cái)報(bào)：烏司奴單抗108億美元，?達(dá)雷妥尤單抗近百億美元，自免、腫瘤等賽道多點(diǎn)開花

       近日，強(qiáng)生公布了2023年財(cái)報(bào)，其2023年銷售額增長6.5%至852億美元，扣除COVID-19疫苗后，同比增長9%。強(qiáng)生再次確認(rèn)2024年指引，扣除COVID-19疫苗后營業(yè)收入增長5.0% - 6.0%，每股收益為10.55美元至10.75美元，預(yù)計(jì)增長中值為7.4%。

       圖1. 強(qiáng)生2023年財(cái)報(bào)

       強(qiáng)生有哪些重磅藥物呢？營業(yè)收入主要得益于哪些藥物，2024年?duì)I業(yè)收入增長動力有哪些？小編來帶你一探究竟。

       PART.

       01

       自免領(lǐng)域新老交替

       豪擲65億美元引進(jìn)Nipocalimab

       自身免疫領(lǐng)域一直是強(qiáng)生的核心支柱，早期有1998年8月獲FDA批準(zhǔn)靶向TNF-a的英夫利昔單抗（Remicade）。

       表1. 強(qiáng)生自免領(lǐng)域重磅藥物

       英夫利昔單抗

       英夫利昔單抗是強(qiáng)生于1999年以49億美元收購Centocor而得，自上市以來，英夫利昔單抗累計(jì)為強(qiáng)生貢獻(xiàn)了超900億美元的營收，成為了強(qiáng)生的重磅支柱產(chǎn)品。

       不過隨著英夫利昔單抗的專利到期，如保護(hù)抗體本身的專利US6284471B1于2018年9月4日到期及保護(hù)使用抗TNFα抗體治療瘺管性克羅恩病的方法的US7223396B2于2016年6月失效等[1]，英夫利昔單抗的生物類似藥陸續(xù)進(jìn)場，首 款英夫利昔單抗生物類似藥Remsima于2016年4月獲FDA批準(zhǔn)上市，自此英夫利昔單抗銷售額增速放緩隨后開始下滑，2022年銷售額為23.43億美元，2023年銷售額下滑21.6%至18.39億美元（表1）。

       烏司奴單抗 & 戈利木單抗

       2009年，強(qiáng)生收獲了兩款重磅自免產(chǎn)品烏司奴單抗（Stelara）和戈利木單抗（Simponi），尤其是烏司奴單抗于2023年銷售額首次突破百億美元大關(guān)，達(dá)到108.58億美元[2]。

       烏司奴單抗是一款靶向IL-12和IL-23的藥物，分別于2008年和2017年在美國和中國獲批上市，用于治療銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病等自免疾病。

       然而烏司奴單抗也面臨專利到期問題，它的美國專利保護(hù)期已于2023年9月到期，也意味著不久會面臨來自Biocon Biologics、Alvotech、安進(jìn)等公司生物類似藥的競爭，仿制藥的上市勢必會使其銷售額有所下滑。

       古賽奇尤單抗

       強(qiáng)生在靶向IL-23藥物領(lǐng)域中，還有一款重磅產(chǎn)品古賽奇尤單抗，它2023年的銷售額較2022年銷售額上漲18%至31.47億美元，成為強(qiáng)生自免領(lǐng)域銷售額增長主要動力。

       由上所述，強(qiáng)生的幾款自免重磅產(chǎn)品都面臨專利到期的問題，急需后續(xù)管線補(bǔ)上，對此強(qiáng)生通過“自研+引進(jìn)”來積極擴(kuò)充其管線。

       被寄予厚望的「Nipocalimab」

       其中，強(qiáng)生對Nipocalimab寄予厚望，Nipocalimab是強(qiáng)生于2020年以65億美元從Momenta公司引進(jìn)的一款FcRn單抗藥物。

       在五種類型的免疫球蛋白（IgA、IgD、IgE、IgG和IgM）中，IgG在人體血清中的含量是最多的（約占Ig的75%），IgG是機(jī)體病原體和抗毒素的重要成分，在機(jī)體免疫反應(yīng)中起到了重要作用。

       IgG的特異性轉(zhuǎn)運(yùn)是由FcRn所介導(dǎo)，F(xiàn)cRn是一種位于細(xì)胞膜表面的IgG抗體受體，可以延長IgG半衰期，通過阻止Fc和FcRn的結(jié)合，也可以加快自體免疫抗體在體內(nèi)的清除，從而達(dá)到治療自身免疫疾病的作用，成為自免領(lǐng)域的又一熱門靶點(diǎn)。

       Argenx公司的艾加莫德（Efgartigimod）是全球首 款獲批的FcRn拮抗劑，相繼于2021年12月和2023年6月在美國和中國獲批上市，用于治療重癥肌無力（gMG）患者。

       2021年1月，再鼎醫(yī)藥以總價(jià)1.75億美元的價(jià)格引進(jìn)了艾加莫德的大中華區(qū)（中國內(nèi)地，香港、澳門和臺灣地區(qū)）開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       艾加莫德上市的第二年即2022年全球市場銷售額已達(dá)4.45億美元，反映該市場需求巨大。

       2023年6月份，優(yōu)時(shí)比的FcRn單抗Rystiggo獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療抗乙酰膽堿受體（AChR）或抗肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體陽性成人全身型重癥肌無力（gMG）。

       除此之外，和鉑醫(yī)藥/石藥集團(tuán)的巴托利單抗以及強(qiáng)生的Nipocalimab進(jìn)展較快，Nipocalimab注射液已于2022年1月擬被CDE納入突破性治療品種，用于gMG患者。

       2023年11月份，強(qiáng)生宣布了Nipocalimab的2a期IRIS-RA臨床研究的數(shù)據(jù)，該研究用于治療患有中度至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的成人患者。

       研究結(jié)果表明：第12周時(shí)，Nipocalimab治療組在主要和次要療效終點(diǎn)如C反應(yīng)蛋白的疾病活動評分28（DAS28-CRP）、美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）反應(yīng)、DAS28-CRP 緩解和健康評估問卷–殘疾指數(shù)（HAQ-DI）方面取得了更大的改善。

       與安慰劑組相比，Nipocalimab組達(dá)到ACR50的患者人數(shù)更多（n=5/33 nipocalimab vs n=1/20 安慰劑），DAS28-CRP緩解人數(shù)更多（n=7/33 nipocalimab vs n=2/20安慰劑組）（圖2）[3]。

       圖2. Nipocalimab的2a期IRIS-RA臨床研究結(jié)果

       Nipocalimab目前正在同步開展用于溫抗體型自身免疫溶血性貧血（III期）、特發(fā)性炎性肌?。↖I期）、 巨細(xì)胞動脈炎（II期）、胎兒和新生兒溶血性疾?。↖I期）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（II期）和干燥綜合癥（II期）等多項(xiàng)臨床研究。

       PART.

       02

       多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域全面開花

       達(dá)雷妥尤單抗有望破百億美元

       腫瘤領(lǐng)域也是強(qiáng)生的另一項(xiàng)核心支柱，與自免領(lǐng)域不相上下，2023年腫瘤和自免領(lǐng)域分別貢獻(xiàn)了176.61（+10.5%）億美元和180.52（+6.6%）億美元營收。

       腫瘤領(lǐng)域中多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域強(qiáng)生是絕 對的王 者，布局了多條管線，包括CD38單抗達(dá)雷妥尤單抗（Darzalex）、蛋白酶體抑制劑硼替佐米、BCMA/CD3雙抗teclistamab、BCMA CAR-T西達(dá)基奧侖賽，以及GPRC5DxCD3雙抗Talquetamab等。

       達(dá)雷妥尤單抗

       達(dá)雷妥尤單抗是全球首 個(gè)獲批上市的人源化抗CD38單抗，相繼于2015年11月和2019年7月在美國和中國獲批上市，是目前治療MM主用用藥手段之一。

       達(dá)雷妥尤單抗因其優(yōu)秀的療效從三/四線用藥，到二線用藥，再到現(xiàn)在的一線用藥，患者都能從中獲益。隨著新適應(yīng)癥不斷獲批，達(dá)雷妥尤單抗自2015年上市后銷售額穩(wěn)步上升，2023年銷售額達(dá)到97.44億美元，2024年有望突破百億美元大關(guān)，成為強(qiáng)生下一款百億美元產(chǎn)品（圖3）。

       圖3. 達(dá)雷妥尤單抗銷售額，數(shù)據(jù)來源：強(qiáng)生財(cái)報(bào)

       多發(fā)性骨髓瘤是美國第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有新發(fā)癌癥病例的1.8%。其特征是克隆漿細(xì)胞不受控制地增殖，導(dǎo)致溶骨性病變、腎功能損害、高鈣血癥和骨髓衰竭[4]。

       Teclistamab & 西達(dá)基奧侖賽

       BCMA是一種常見的MM治療靶點(diǎn)，強(qiáng)生針對BCMA開發(fā)了雙抗teclistamab和CAR-T 療法西達(dá)基奧侖賽，Teclistamab是采用Genmab DuoBody雙特異性抗體平臺構(gòu)建的一款靶向BCMA/CD3的1+1非對稱雙特異性抗體，于2022年10月獲FDA批準(zhǔn)上市。

       西達(dá)基奧侖賽最初是由傳奇生物研發(fā)的一種靶向BCMA的CAR-T療法，使用嵌合抗原受體（CAR）的轉(zhuǎn)基因?qū)颊咦陨淼腡細(xì)胞進(jìn)行修飾，以識別和消除表達(dá)BCMA的細(xì)胞。

       2017年12月，楊森與傳奇生物簽訂了全球獨(dú)家許可和合作協(xié)議，以開發(fā)和商業(yè)化西達(dá)基奧侖賽。

       2022年3月，西達(dá)基奧侖賽在美國獲批上市，成為首 個(gè)國內(nèi)自主研發(fā)在海外獲批上市的細(xì)胞療法。西達(dá)基奧侖賽上市首年銷售額就達(dá)到1.33億美元，2023年銷售額上漲276%至5億美元。

       PART.

       03

       埃萬妥單抗被寄予厚望

       劍指50億美元

       強(qiáng)生的后續(xù)管線中EGFR/c-Met雙抗埃萬妥單抗（Rybrevant）也被寄予厚望，強(qiáng)生在2023年的投資者日上指出埃萬妥單抗在肺部疾病領(lǐng)域的銷售峰值為50億美元，在一線的市占率劍指50%，有望成為下一代肺癌創(chuàng)新藥王 者。

       EGFR是一個(gè)經(jīng)典的肺癌靶點(diǎn)，圍繞EGFR開發(fā)的抑制劑歷經(jīng)三代，從第一代的吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬降诙幬锇⒎ㄌ婺?、達(dá)可替尼，再到第三代的奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼和貝福替尼等。

       其中，奧希替尼是最有名也是銷量最高的EGFR抑制劑，2022年全球銷售額高達(dá)54.44億美元，2023年前三個(gè)季度銷售額已達(dá)到43.8億美元。

       然而，奧希替尼容易發(fā)生耐藥等問題，為了克服奧希替尼的耐藥問題，很多藥企通過開發(fā)不同類型的EGFR藥物，如四代EGFR抑制劑、EGFR雙抗和EGFR的PROTACs等。

       而且EGFR是一個(gè)非常容易突變的蛋白，它的突變類型有很多種，EGFR exon20ins突變屬于第三大類EGFR突變類型，占據(jù)10%左右。

       埃萬妥單抗是由強(qiáng)生研發(fā)的一款雙抗藥物，于2021年5月首次被FDA批準(zhǔn)上市，用于二線治療EGFR ex20ins患者，埃萬妥單抗同時(shí)靶向EGFR和c-Met兩條通路，有望克服奧希替尼的局限性。

       強(qiáng)生不滿足于此，對埃萬妥單抗進(jìn)行多項(xiàng)臨床研究，致力于將埃萬妥單抗推至一線療法，增加患者人群。

       2023年，埃萬妥單抗聯(lián)合化療或拉澤替尼一線治療EGFR ex20ins的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，都取得了積極結(jié)果。

       與單獨(dú)化療相比，埃萬妥單抗聯(lián)合化療可使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%，聯(lián)合療法組PFS為11.4個(gè)月、ORR為73%，而化療組的PFS為6.7個(gè)月、ORR為47% [5]。

       埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼的一線療法可使疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低30%，結(jié)果還顯示，在第一次中期分析中，與奧希替尼相比，聯(lián)合療法的總生存期（OS）呈有利趨勢[6]。

       由此可見埃萬妥單抗有沖向一線療法的潛力，未來在肺癌領(lǐng)域必大有可為。

       在國內(nèi)，埃萬妥單抗的上市申請于2023年10月26日獲藥監(jiān)局受理，除此之外，國內(nèi)還有一款EGFR ex20ins靶向藥獲批上市，即迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼，它于2023年8月22日正式獲批，用于二線治療EGFR ex20ins突變NSCLC患者，成為首 個(gè)國產(chǎn)獲批上市的靶向EGFR exon20ins突變型藥物。

       舒沃替尼是迄今為止肺癌領(lǐng)域首 個(gè)且唯一獲中美雙“突破性療法認(rèn)定”的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，也是目前全球唯一獲批上市的靶向EGFR exon20ins突變型NSCLC的小分子藥物。

       舒沃替尼也在沖向一線療法，在2023年的ESMO會議上，舒沃替尼作為單藥一線治療在EGFR ex20ins的NSCLC患者中，顯示出良好的抗腫瘤療效和可接受的安全性。

       研究結(jié)果顯示：獨(dú)立影像評估委員會（IRC）收治20例患者達(dá)到腫瘤緩解，最 佳ORR為71.4%（200mg，68.4%；300mg，77.8%）[7]。

       目前，舒沃替尼一線治療EGFR exon20ins突變NSCLC的國際多中心注冊研究WU-KONG28（NCT05668988）正在進(jìn)行中，將為全球更多EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC患者提供治療依據(jù)[7]。

       小結(jié)

       自免和腫瘤領(lǐng)域是強(qiáng)生制藥兩大主要收入來源，自免藥物烏司奴單抗2023年銷售額突破百億美元，然而面臨專利到期問題，為了填補(bǔ)空缺，強(qiáng)生積極尋找新的自免管線，如FcRn單抗Nipocalimab以及口服小分子IL-23抑制劑JNJ-2113等。

       腫瘤領(lǐng)域達(dá)雷妥尤單抗一馬當(dāng)先，有望成為下一款百億美元產(chǎn)品，西達(dá)基奧侖賽增長強(qiáng)勁，2023年銷售額較2022年大幅上漲276%。

       除此之外，強(qiáng)生在神經(jīng)科學(xué)、感染、肺動脈高壓、心血管及代謝這幾大領(lǐng)域都有所布局，賽道布局多元化正是強(qiáng)生上調(diào)24年5%-6%業(yè)績展望的底氣和信心之源。