「TROP2 ADC」同名不同命，吉利德、恒瑞......

       ADC的熱度從2023年一路高漲到2024年，有增無減。

       作為ADC的細(xì)分領(lǐng)域，Trop2 ADC的研發(fā)熱情也被成功點(diǎn)燃。近期，吉利德、恒瑞醫(yī)藥以及默沙東和第一三共帶來了關(guān)于Trop2 ADC的多個(gè)進(jìn)展消息。

       同名不同命

       先從近日備受關(guān)注的吉利德旗下的TROP2 靶向ADC Trodelvy說起。

       Trodelvy的活性藥物成分為Sacituzumab Govitecan，這是一種新型、首 創(chuàng)的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成。TROP-2是一種在90%以上的TNBC中表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白。

       Trodelvy是全球首 款獲批的靶向TROP2 ADC，于2020年4月獲得FDA加速批準(zhǔn)用于二線或以上治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者，該適應(yīng)癥于2021年4月獲得FDA完全批準(zhǔn)。

       此外，還獲批用于既往接受過內(nèi)分泌治療且≥2線系統(tǒng)治療（針對轉(zhuǎn)移性癌癥）的HR+/HER2- 局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者以及既往接受過含鉑化療、以及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）成人患者。

       1月22日，吉利德官宣布Trodelvy在一項(xiàng)臨床III期試驗(yàn)（Evoke-01）中遇挫。與化療多西他賽相比，Trodelvy未能達(dá)到既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者總生存期的終點(diǎn)。

       當(dāng)日，吉利德股價(jià)應(yīng)聲下跌近10%。

       BMO Capital Markets分析師Evan Seigerman表示，這些數(shù)據(jù)引發(fā)了對Trodelvy用作后線治療的質(zhì)疑。不過他補(bǔ)充說，Trodelvy作為非小細(xì)胞肺癌的初始治療藥物仍有機(jī)會(huì)占據(jù)部分市場份額。

       分析師Jefferies則表示，Trodelvy試驗(yàn)失敗并不完全令人意外，因?yàn)槠渌愃扑幬镌谠缙谘芯恐械臄?shù)據(jù)也好壞參半。

       2020年9月，吉利德宣布以210億美元價(jià)格收購生物科技公司Immunomedics，從而將Trodelvy收入麾下，加速了其在癌癥領(lǐng)域的布局。吉利德寄希望于Trodelvy成為一種暢銷的抗癌藥物，為其實(shí)現(xiàn)收入來源的多樣化。

       因此，Trodelvy在三期失敗被稱作是吉利德的豪賭失利。而同樣在臨床試驗(yàn)上碰壁的不止Trodelvy，還有阿斯利康與第一三共聯(lián)合開發(fā)的Dato-DXd（DS-1062）。

       2023年7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC藥物DS-1062治療晚期非小細(xì)胞肺癌的III期臨床中期分析數(shù)據(jù)：DS-1062只達(dá)到了一個(gè)臨床終點(diǎn)，并且可能存在安全性問題。即只達(dá)到了PFS主要終點(diǎn)，OS數(shù)據(jù)不成熟，并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，且觀察到5級死亡事件。無疑為DS-1062的未來研發(fā)之路蒙上陰影。

       受此影響，當(dāng)日，阿斯利康股價(jià)跌幅8%，市值一夜之間蒸發(fā)195億美元；第一三共受到的打擊更大，股價(jià)跌幅15%，這是其2008年以來最大的單日跌幅。

       盡管DS-1062在NSCLC上數(shù)據(jù)不盡滿意，但成功突圍HR+、HER2-乳腺癌。2023年9月23日，阿斯利康和第一三共聯(lián)合宣布，DS-8201 在治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性HR 陽性，HER2低表達(dá)或陰性的經(jīng)治乳腺癌患者的3 期臨床試驗(yàn)中結(jié)果積極，正在積極開展全球監(jiān)管遞交的計(jì)劃。

       而同為TROP2 ADC，“創(chuàng)新藥一哥”恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的SHR-A1921帶來的卻是好消息。

       據(jù)clinical trials.gov網(wǎng)站顯示，恒瑞醫(yī)藥TROP2 ADC新藥SHR-A1921注冊了一項(xiàng)II/III期臨床試驗(yàn)，擬評估SHR-A1921對比鉑類雙重化療治療復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者的有效性與安全性。

       SHR-A1921是首 個(gè)布局卵巢癌適應(yīng)癥的TROP2 ADC。在I期研究中，SHR-A1921治療實(shí)體瘤達(dá)到33.3%的客觀緩解率，疾病控制率為80%。

       除了恒瑞的SHR-A1921進(jìn)展順利之外，科倫博泰也帶來了好消息。

       2023年12月，科倫博泰開發(fā)的國內(nèi)首 款Trop-2 ADC新藥SKB264上市申請已獲得CDE受理，用于三線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。

       作為最受關(guān)注的四大TROP2 ADC產(chǎn)品，Trodelvy、DS-1062、SHR-A1921和SKB264給出了同名不同命的臨床開發(fā)軌跡。

       選對適應(yīng)癥是關(guān)鍵

       橫向?qū)Ρ葋砜矗琓rodelvy、Dato-dxd、SKB-264（MK-2870）和SHR-A1921 等4條Trop-2 ADC代表管線主要臨床布局在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、實(shí)體瘤、頭頸癌等適應(yīng)癥，而多數(shù)后期臨床管線適應(yīng)癥布局也主要集中在這四大類。除了吉利德率先獲得FDA批準(zhǔn)外，默沙東和恒瑞醫(yī)藥則是率先布局婦科腫瘤III期的先行者。

       關(guān)于Trodelvy碰壁的原因，據(jù)參考資料3，推測在吉利德的入排標(biāo)準(zhǔn)下，該臨床實(shí)際納入的EGFR突變患者較少，大部分為EGFR野生型患者，整體應(yīng)答率不高，導(dǎo)致總?cè)巳旱腛S獲益不明顯。

       而DS-1062臨床結(jié)果不達(dá)預(yù)期或許也與適應(yīng)癥選擇有關(guān)，單藥做非小細(xì)胞肺癌三線的全人群有些冒險(xiǎn)，或許是DS-8201單藥在經(jīng)治HER2 突變 NSCLC 上獲得的重大突破性成就給予了第一三共/阿斯利康信心，也試圖讓DS-1062復(fù)制DS-8201的單藥路線。

       從SKB264的臨床數(shù)據(jù)看，單藥對EGFR野生型的病人獲益不明顯，比較突出的是EGFR突變型的人群，后者的ORR是前者的2倍多，DS-1062的I期更顯示后者的ORR是前者的3倍，所以科倫第一個(gè)III期選擇的適應(yīng)癥是單藥治療EGFR突變型的人群。

       而DS-1062做全人群，業(yè)內(nèi)認(rèn)為有些激進(jìn)的情緒在，一定程度上大幅降低了成功的概率。

       SKB264采用了與DS-1062有差異性的策略及方案，有望讓其規(guī)避掉相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)而實(shí)現(xiàn)逆襲。

       在研管線豐富

       目前TROP2 ADC細(xì)分賽道上的獲批選手只有Trodelvy。不過，隨著研發(fā)進(jìn)度的不斷推進(jìn)，越來越多的TROP2 ADC管線擺到了大家的眼前。只是玩家多了自然令人產(chǎn)生了究竟哪家更好的疑問。

       除了Trodelvy、Dato-dxd、SKB-264和SHR-A1921四條出名的管線外，國內(nèi)外還有多條管線正在推進(jìn)中，其中就有信達(dá)生物、映恩生物等知名企業(yè)在內(nèi)。

       表：全球部分TROP2 ADC在研產(chǎn)品

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)公告等公開資料整理

       多數(shù)處于臨床中前期的管線，都集中攻破實(shí)體瘤。百利天恒與Systimmune聯(lián)合開發(fā)的BL-M02D1布局的適應(yīng)癥相對更為廣泛，除了四大熱門適應(yīng)癥外，還選中了消化道癌癥，目前處于臨床I期階段。同樣瞄準(zhǔn)消化道癌癥的還有君實(shí)生物旗下的DAC-002，不過其選擇了更為細(xì)化的胰腺癌癌種，臨床階段也同樣是處于I期。

       小 結(jié)

       TROP2靶向ADC藥物由TROP2靶向單克隆抗體和高活性載荷通過特異性連接子偶聯(lián)而成，能與表達(dá)TROP2的腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，并在受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用下進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而釋放載荷，起到抗腫瘤殺傷作用。

       TROP2靶向ADC藥物已嶄露鋒芒，吉利德和阿斯利康帶來了有望引領(lǐng)First-in-class TROP2靶向ADC藥物研發(fā)賽道的產(chǎn)品，科倫博泰的SKB264有望成為BIC藥物。期待國產(chǎn)TROP2 ADC能早日帶來更多新的突破，為腫瘤患者帶來更佳的用藥選擇。