如何看到中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的確定性？

       進入2024年，中國創(chuàng)新藥行業(yè)市場仍比較低迷，預期中與美國生科強勁的共振沒有到來。

       不過，這并不能抹殺創(chuàng)新藥行業(yè)過去幾年的進步。去年以來，持續(xù)重磅BD的出現(xiàn)，論證了國內(nèi)藥企的創(chuàng)新實力并不差。

       當然，創(chuàng)新實力得到驗證，依然不能與成長輕松劃等號。市場本身的周期性波動等問題，都會給藥企帶來考驗。

       但相信，這也不會難倒國內(nèi)藥企。過去幾年，包括百濟神州、榮昌生物在內(nèi)深耕創(chuàng)新的頭部選手們，大都已經(jīng)找到了一條屬于自己的突圍路徑。

       盡管外部環(huán)境風聲鶴唳，但它們在下行壓力大的環(huán)境下，依然保持健康、穩(wěn)健的發(fā)展節(jié)奏。

       我們對于國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)信心，也來自于此。頭部選手們正在證明，在追逐創(chuàng)新夢想的道路上，只管努力，其他的交給時間。

       01

       優(yōu)與快，勾勒增長敘事

       在如今的時代語境中，創(chuàng)新藥競爭向來講究“人無我有、人有我優(yōu)”，這是大部分藥企在勾勒的增長敘事。這其中，榮昌生物是典型。

       截至目前，基于抗體和融合蛋白平臺、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）平臺和雙功能抗體平臺三大技術(shù)平臺，榮昌生物構(gòu)建了覆蓋自身免疫、腫瘤和眼科三大疾病領域的產(chǎn)品管線。

       管線儲備上，榮昌生物開發(fā)了20余款候選生物藥產(chǎn)品，包括以RC18為代表的自免藥物，以RC48、RC88、RC118等為代表的抗腫瘤藥物，以及RC28、RC218等眼科藥物，覆蓋PD-L1、ADC和融合蛋白等多種藥物類型，ADC管線占比超50%。

       梳理這些管線，不難發(fā)現(xiàn)，大部分管線都具有“快”或是“優(yōu)”的特點。

       在腫瘤領域，榮昌生物大部分管線都足夠“快”。

       大家耳熟能詳?shù)腞C48（維迪西妥單抗），是首 個 上市的國創(chuàng)HER-2 ADC,已有胃癌、尿路上皮癌兩大適應癥獲批上市且均已進入國家醫(yī)保目錄，另外還有多項關鍵/3期臨床研究正在進行中。

       進度優(yōu)勢，讓榮昌生物的管線布局，擁有更高的確定性。當然，一款成功的創(chuàng)新藥，既要追求速度，也要追求質(zhì)量。這也是榮昌生物所追求的“優(yōu)”。

       具體到維迪西妥單抗上，其治療HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的兩項2期臨床研究匯總分析結(jié)果顯示，患者客觀緩解率50.5%，中位持續(xù)緩解時間（DoR）為7.3個月，總生存期（OS）為14.2個月。該研究結(jié)果已經(jīng)于2023年11月獲國際腫瘤學期刊《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）在線發(fā)表。

       維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗治療一線或二線尿路上皮癌的研究在2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上發(fā)表，客觀緩解率高達73.2%，無進展生存期為9.2個月，兩年生存率為63.2%。

       另外，維迪西妥單抗治療宮頸癌2期臨床研究的初步數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）為43.8%，可大幅提高治療有效率，并且安全性可控。同時，維迪西妥單抗聯(lián)合賽帕利單抗治療晚期宮頸癌的2期臨床研究已經(jīng)啟動。

       作為國內(nèi)少數(shù)擁有全面集成ADC平臺的生物制藥公司之一，榮昌生物在ADC領域的布局不只是RC48。靶向MSLN的RC88、靶向c-MET ADC的RC108、靶向Claudin18.2的ADC RC118等在研ADC管線均在快速推進中。

       最引人矚目的是RC88，這一項目于2023年12月獲得美國FDA許可開展國際多中心2期臨床研究，緊接著又于2024年1月獲得FDA授予的快速通道資格，其聯(lián)合信迪利單抗治療晚期惡性實體瘤1/2期臨床研究也已獲得CDE批準。而RC118則是全球臨床進度領先的Claudin18.2 ADC之一，且在胃癌、胰腺癌領域，接連獲得了美國FDA的孤兒藥資格認定。

       “快”與“優(yōu)”，在自免管線布局上也得到體現(xiàn)。作為全球自免賽道一顆冉冉升起的新星，泰它西普是全球首 個 靶向BLyS（B細胞刺激因子）和APRIL（增殖誘導配體）的雙融合蛋白，也是該領域的FIC（First in class）藥物。

       在諸多疾病領域，泰它西普又具備巨大的BIC（Best in class）潛力。據(jù)臨床數(shù)據(jù)，泰它西普作為全球首 款雙靶點治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）生物新藥，其高劑量組反應指數(shù)（SRI）顯著高于安慰劑對照組（82.6%vs 38.1%），對SRI的改善程度明顯好于目前已上市的生物新藥，是SLE治療的一個重大突破。

       泰它西普的競爭力還體現(xiàn)在治療視神經(jīng)脊髓炎、類風濕關節(jié)炎、干燥綜合征、IgA腎病等多個領域，不僅進度快，且療效潛力巨大。目前，泰它西普有8個中國或全球多中心3期臨床研究正在進行，其中原發(fā)性干燥綜合征、重癥肌無力的3期臨床已獲FDA批準。值得一提的是，在IgA腎病領域，當前療法效果有限，存在未被滿足的臨床需求，泰它西普研發(fā)進度處在第一梯隊；在重癥肌無力適應癥方面，泰它西普收獲了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的孤兒藥資格，以及中國藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）的突破性療法認定，實力得到肯定。

       腫瘤和自免之外，榮昌生物的眼科戰(zhàn)略打法也是類似。眼科領域，榮昌生物進展最快的管線，是RC28-E。

       作為全球首 創(chuàng)VEGF/FGF雙靶標融合蛋白藥物，RC28-E可同時阻斷VEGF和FGF家族的血管生成因子，從而更有效地抑制血管異常生長。

       相比于單靶VEGF抑制劑，RC28-E獨特的結(jié)構(gòu)設計展現(xiàn)出優(yōu)異的臨床療效。而且，RC28-E的人源化設計，可以有效延長其半衰期、減少給藥頻率、減輕患者不適。

       榮昌生物對RC28-E寄予厚望。2023年3月，RC28-E頭對頭阿柏西普治療wAMD的3期研究已經(jīng)啟動，結(jié)果有望于2025年揭曉。阿柏西普由拜耳開發(fā)，2011年獲得FDA批準上市，為首 個 VEGF融合蛋白藥物，2018年獲得NMPA批準，商品名為艾力雅,是AMD和DME的標準療法，2022年收入96億美元。倘若RC28-E真能在頭對頭臨床試驗中擊敗對方，證明自己BIC（Best in class）的潛力，那么，它想要在全球眼科市場占據(jù)有利地位，成為下一個眼科超級重磅產(chǎn)品也未嘗不可。

       考慮到治療糖尿病黃斑水腫和糖尿病視網(wǎng)膜病變等適應癥的臨床研究也在如期推進，RC28-E或有希望加速榮昌生物在眼科領域的卡位，成為公司下一款重磅產(chǎn)品。

       醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，根植于創(chuàng)新屬性。榮昌生物基于核心能力，一步一步向增量市場外擴管線，儲備多個優(yōu)與快的大單品，為后續(xù)的增長埋下了諸多伏筆。

       02

       謀與略，打開更大空間

       當然，只有好產(chǎn)品并不足以支撐藥企長遠發(fā)展。藥企要想最終成為頂流，不僅需要技術(shù)支撐，更要有足夠的謀略，才能打開更高的空間。

       榮昌生物是一家有抱負的公司。董事長王威東接受媒體采訪時曾說：“榮昌生物的目標是成為中國領先、國際一流的生物制藥公司。”基于此，榮昌生物針對全球尚未被滿足的重大臨床需求，持續(xù)推出原創(chuàng)性生物藥物產(chǎn)品。

       戰(zhàn)略制定有定力，戰(zhàn)略執(zhí)行有謀略。在具體業(yè)務戰(zhàn)略特別是產(chǎn)品路徑選擇上，榮昌生物注重以差異化“淬煉”管線競爭力，在國內(nèi)早早就布局B細胞介導的自免賽道和ADC賽道，從而形成了在國內(nèi)乃至全球范圍內(nèi)的比較競爭優(yōu)勢。

       具體看一看管線適應癥的推進，榮昌生物并非盲目出擊，而是合理籌謀布局。

       以泰它西普為例，作為一款靶向B細胞的自身免疫疾病藥物，泰它西普一大特點是適應癥范圍極廣：B細胞異常誘發(fā)的多種自免疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、干燥綜合征、多發(fā)性硬化癥等諸多大適應癥。

       很顯然，面對如此眾多的適應癥，如何選定并推進泰它西普的研發(fā)并非易事。對此，榮昌生物選擇的策略是：遵循臨床未滿足需求的急切程度推進。

       例如，其首 發(fā)的紅斑狼瘡（SLE）適應癥，便對新療法極為急切。根據(jù)平安證券研報，現(xiàn)有療法反應率不足、復發(fā)風險高、副作用明顯等風險導致：

       病程≤4年的SLE患者中，僅約25%的患者經(jīng)過治療可達臨床緩解，45%的患者將出現(xiàn)器官損害，此外，SLE患者4年內(nèi)總復發(fā)風險高達60%。因此，SLE適應癥仍然亟需更為有效的治療方式。

       這些現(xiàn)有療法的臨床痛點，既是一款新療法研發(fā)過程中的挑戰(zhàn)，也是希望所在。因為，對于真正具備實力的創(chuàng)新藥來說，現(xiàn)有療法的不足，只會減少其后續(xù)臨床和商業(yè)化的阻力，提高藥物的成功率。海外的Argenx便依靠這一策略，收獲近300億美金市值。

       或許，榮昌生物也在復制這一路徑。除了紅斑狼瘡，泰它西普其它進度領先的適應癥，包括IgA腎病、重癥肌無力等，均存在現(xiàn)有療法遠遠得不到滿足的特點。

       行之有效的臨床策略，不僅能夠大幅提高一款藥物研發(fā)的確定性，還可以讓企業(yè)在競爭激烈的市場中能搶占份額。在HER-2 ADC領域，榮昌生物在推進維迪西妥單抗核心大適應癥研發(fā)的同時，也在進行差異化布局。

       當前，維迪西妥單抗針對肝轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者臨床研究已進入III期階段，是國內(nèi)該適應癥布局最為領先的ADC新藥，且獲得了中國藥監(jiān)局授予的突破性療法認定。

       與此同時，榮昌生物還在嘗試將其適應癥不斷前移，前瞻性布局了乳腺癌的新輔助治療適應癥。這無疑將會為維迪西妥單抗帶來更大的想象空間。

       一方面，其針對的患者群體規(guī)模將會顯著增加。所謂新輔助治療，是指在手術(shù)切除腫瘤前，先使用化療、放療、靶向治療等方法對患者進行治療，目標群體主要是2/3期腫瘤患者。不管是美國還是中國，新確診的乳腺癌患者中，2/3期腫瘤患者比例最高。

       另一方面，乳腺癌的新輔助治療領域，尚未有HER-2 ADC完成突圍。若維迪西妥單抗能夠取得先發(fā)優(yōu)勢，必然會迎來新的增長引擎。

       綜合來看，榮昌生物的增長，不是簡單的技術(shù)突圍舊故事，而是在技術(shù)與謀略相得益彰下，實現(xiàn)快速增長的新典范。

       03

       出與立，交出提氣答卷

       在出海成為必答題的背景下，如何完成這道題，是大部分藥企需要考慮的。但面對完全不同的環(huán)境，中國藥企出海的探索必然困難重重。畢竟，在海外臨床，不僅需要更高的臨床成本，更要有極強的臨床資源整合能力。

       百濟神州的大力出奇跡注定只是個例，不具備復制性。那么，如何才能出海，并在海外立足？這一點，或許榮昌生物可以給我們參考。

       從根本來說，榮昌生物的全球化基因或許在誕生的那一刻就已經(jīng)具備了。畢竟，公司CEO房健民，加拿大戴豪斯大學博士、哈佛大學博士后，先后有多項研究成果發(fā)表于Nature Biotechnology等國際頂 尖雜志，在海外有著多年的生物創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)驗，是國內(nèi)為數(shù)不多的具有新藥發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化完整經(jīng)驗的生物制藥企業(yè)創(chuàng)始人；

       首席醫(yī)學官何如意博士，是原CDE首席科學家，在加盟榮昌生物之前曾在美國FDA任職17年，熟知中國、美國及其他國家和地區(qū)的監(jiān)管審查規(guī)定及審批程序。換句話說，不管是研發(fā)還是臨床、注冊，榮昌生物都擁有豐富的全球化能力。

       不過，公司并沒有盲目出海，而是按部就班成體系穩(wěn)步推進國際化。

       逐鹿全球，榮昌生物先后在中國煙臺、上海和美國加利福尼亞州建立3個研發(fā)中心，在中國北京設立了境內(nèi)臨床及注冊申報中心，并在美國首都華盛頓市附近建立了全球臨床及注冊分支機構(gòu)，統(tǒng)籌安排、系統(tǒng)推進國內(nèi)外注冊進程，確保IND申請遞交、新藥上市申請等關鍵環(huán)節(jié)的快速推進。至此，榮昌生物完成了從藥物的早期發(fā)現(xiàn)、臨床前研究直到臨床開發(fā)、注冊的全球化布局。

       先來看看國際臨床注冊。早在2019年，泰它西普尚未在國內(nèi)獲批上市，就已在美國獲批開展II期臨床試驗，并于2020年、2022年批準開展治療SLE和IgA腎病的3期試驗，目前III期試驗正在順利推進。這也為泰它西普埋下對外BD的伏筆。此前，摩根大通十分看好該藥品在美國的前景，并提高了榮昌生物的市場評級。

       國際商業(yè)合作上，2021年8月，公司與Seagen就維迪西妥單抗的全球化開發(fā)及商業(yè)化達成合作?；谶@一合作，公司收獲了2億美金首付款，以及24億美金潛在里程碑款。

       目前來看，公司有望解鎖后續(xù)的里程碑條款。Seagen曾在財報中表示，維迪西妥單抗的研發(fā)已經(jīng)屬于優(yōu)先級別。前不久，榮昌生物CEO房健民博士在JPM年會上的演講中表示，公司正在與Seagen公司合作推進維迪西妥單抗的全球研發(fā)進程，包括該產(chǎn)品單藥或聯(lián)合抗PD-1單抗一線治療尿路上皮癌、二線治療尿路上皮癌（包含HER2陽性、HER2低表達）的關鍵/3期臨床研究。

       上文提及，維迪西妥單抗與PD-1聯(lián)合療法治療尿路上皮癌的客觀緩解率數(shù)據(jù)，在全球Ⅱ期臨床研究中位居前列。若后續(xù)臨床繼續(xù)保持這一優(yōu)勢，那么榮昌生物無疑能夠收獲豐厚的里程碑款。這無疑將幫助公司的出海之路走得更順、更快。

       相比難以復制的氪金模式，榮昌生物或許更能夠給予大多數(shù)藥企出海啟示。因此，當我們談及榮昌生物出海布局穩(wěn)中向好的時候，實際上是在談論藥企出海的一個真實樣本，而這也是中國藥企走向全球化、國際化的重要風向標。

       04

       總結(jié)

       基于榮昌生物的發(fā)展來看，具有戰(zhàn)略眼光、技術(shù)實力的創(chuàng)新藥企，韌性和潛力超乎市場想象，其在未來，勢必會不斷帶給我們驚喜。

       而在當下，類似于榮昌生物這樣的中國創(chuàng)新藥企不在少數(shù)?；蛟S，這也是中國創(chuàng)新藥持續(xù)向上的最大底氣。