JN.1變異毒株來襲，國內新冠疫苗、口服藥是否還有市場？

       近日，關于新冠變異毒株JN.1的相關新聞又登上“熱搜”。

       JN.1是新冠病毒奧密克戎BA.2.86變異株的第二代亞分支，其刺突蛋白中額外的L455S突變進一步增強了其免疫逃避能力，2023年8月25日在盧森堡被首次發(fā)現(xiàn)后，迅速成為歐美和東南亞的主流毒株。

       據中國疾控中心病毒病所國家流感中心主任介紹，近期哨點醫(yī)院新冠病毒檢測陽性率保持在1%以下，JN.1變異株占比呈現(xiàn)上升趨勢。

       在這之前，2023年12月，五款國產新冠疫苗密集獲批緊急使用，包括三款mRNA疫苗；今年1月，科興疫苗被傳全部停產引發(fā)熱議……

       新冠產品市場潮起潮落，國內諸多獲批的新冠疫苗、口服藥在后疫情時代是否還有市場，本文將盤點分析。

       扎堆獲批的新冠疫苗

       新冠病毒屬于RNA病毒，和DNA病毒相比，有著穩(wěn)定性差，變異速度快，突變率高的特點。病毒在持續(xù)傳播過程中不斷發(fā)生變異，發(fā)展出了Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron等毒株。

       因此，雖然早在2020年我國就已批準上市首 款新冠疫苗，在疫苗接種基本全覆蓋的情況下，依舊無法阻止病毒傳播。即使在疫情防控政策發(fā)生改變后，大部分人在被感染后，仍會出現(xiàn)“二陽”、“三陽”。

       新冠病毒的不斷變異，讓這場病毒與人類的戰(zhàn)爭成了持久戰(zhàn)，也增加了新冠疫苗迭代的需求。

       為加快臨床急需新冠疫苗的上市使用，我國在新冠疫苗研發(fā)策略上采用多條技術路線并行的策略，這直接導致我國新冠疫苗研發(fā)扎堆的現(xiàn)象。到2022年底我國就已有46款新冠疫苗進入臨床試驗，21款在境外獲批開展III期臨床試驗。

       截至目前，國內獲批上市的新冠疫苗品種超過21種，技術路線包括滅活、病毒載體、重組蛋白、mRNA等。

       滅活疫苗

       滅活疫苗是最早獲批使用的新冠疫苗，具有技術路線成熟、早期研發(fā)速度快、不能在體內繁殖，接種后不會導致相應的疾病等優(yōu)點。我國滅活疫苗主要使用Vero細胞對病毒進行擴增培養(yǎng)，經β-丙內酯滅活病毒，并使用氫氧化鋁佐劑以提高抗原的免疫原性。

       2020年12月30日，國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準國藥集團中國生物新冠滅活疫苗的注冊申請，成為我國首 個新冠病毒疫苗。此后獲批的新冠滅活疫苗還有中國生物武漢生物制品研究所、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所、科興生物、康泰生物研發(fā)的4款產品。這些新冠滅活疫苗均在第一批或第二批獲批，接種人數最多，給生產企業(yè)帶來了豐厚的利潤。

       病毒載體疫苗

       腺病毒載體疫苗是將新冠病毒的基因插入至腺病毒這個載體中，使腺病毒表達出新冠病毒的抗原而不產生新冠病毒的毒性，以識別并產生特異性免疫。腺病毒載體疫苗的適用性廣，可采用鼻腔噴霧接種方式，通過模擬呼吸道病毒天然感染途徑激活局部免疫應答和全身性免疫應答。

       2021年2月25日，陳薇團隊與康希諾研發(fā)的首 款腺病毒載體新冠疫苗獲批附條件上市。此后康希諾和萬泰生物還研發(fā)出了吸入式病毒載體新冠疫苗，包括康希諾2023年12月4日上市的吸入用重組新冠病毒XBB.1.5變異株疫苗都是采用的腺病毒載體路線。

       重組蛋白疫苗

       重組蛋白疫苗是利用基因工程，將編碼一種抗原（如新冠病毒表面蛋白S）的DNA插入細菌或哺乳動物細胞，在這些細胞中表達抗原，然后從細胞中純化制備成疫苗的技術。這種疫苗技術已成功運用于乙肝疫苗、戊肝疫苗、宮頸癌疫苗、帶狀皰疹疫苗等。

       針對新冠病毒多種變異株，重組蛋白疫苗技術可以制成多價疫苗，效果上優(yōu)于滅活疫苗，安全性優(yōu)于mRNA疫苗，生產成本不高，且只需常規(guī)冷鏈儲運。

       目前獲批的新冠疫苗中，重組蛋白疫苗是數量最多的，有智飛、麗珠生物、三葉草生物、神州細胞、威斯克生物等企業(yè)生產的至少9種新冠疫苗，包括針對不同毒株的二價、三價、四價疫苗等。

       mRNA疫苗

       mRNA疫苗通過特定的遞送系統(tǒng)將表達S蛋白的mRNA導入機體，在體內表達S 蛋白并刺激機體產生S蛋白特異性的免疫反應。賣爆全球的Moderna和BioNTech新冠疫苗都屬于mRNA疫苗。

       國內的mRNA新冠疫苗布局較早，但直到2023年3月，石藥集團的mRNA新冠疫苗SYS6006才獲批上市，此時的新冠疫苗市場早已變天。2023年12月，沃森生物的mRNA疫苗和石藥集團的二價mRNA疫苗獲批緊急使用，但也已無商業(yè)意義。

       縱觀這四年國內新冠疫苗研發(fā)之路，有疫情剛爆發(fā)時“國家隊”的臨危受命，也有民營疫苗企業(yè)義無反顧的社會責任意識，在短短四年時間里，研發(fā)上市了各種技術路線的新冠病毒疫苗。

       其中，最早期獲批上市的滅活疫苗滿足了當時迫切的疫苗需求，生產企業(yè)也賺得盆滿缽滿。但后來上市的新冠疫苗雖然技術更先進，種類更豐富，疫苗效果也更佳，但市場卻已大幅縮水，大部分企業(yè)只能計提資產減值，血虧收場。

       敗給退燒藥的新冠口服藥

       疫苗不是萬無一失，疫苗的保護取決于多種因素，事實證明現(xiàn)有新冠疫苗不能阻止病毒傳播，但可以降低被感染后的重癥率。因此新冠治療藥物成為疫情期間各大藥企爭相研發(fā)的方向。

       與新冠疫苗類似，最早上市的新冠口服藥市場廣闊，競爭小，供不應求，但大流行結束后獲批的藥物不僅需要面臨市場規(guī)?？s水，還要與其他產品激烈競爭。

       2022年底，由于缺乏新冠口服藥，人們只能用連花清瘟、布洛芬、對乙酰氨基酚對抗新冠病毒，隨著絕大部分人“陽”過之后，新冠口服藥似乎也不再被需要。

       即使如此，我國依舊獲批上市了至少7款新冠口服藥，包括輝瑞Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片）和默沙東Molnupiravir（莫諾拉韋膠囊）2款進口藥物，以及真實生物的阿茲夫定、君實生物的民得維、先聲藥業(yè)的先諾欣、眾生藥業(yè)的樂睿靈、廣生堂的泰中定等。

       其中輝瑞的Paxlovid、先聲藥業(yè)的先諾欣、眾生藥業(yè)的樂睿靈、廣生堂的泰中定都屬于3CL蛋白酶抑制劑，通過抑制被稱為“病毒生命咽喉”的3CL蛋白酶，使病毒難以復制和繁殖。

       輝瑞的Paxlovid在2022年全年實現(xiàn)收入189.33億美元，但到了2023年Paxlovid銷量驟降，2023年二季度Paxlovid銷售收入僅1.43億美元。10月13日，美國政府更是退回約790萬個療程，這些退貨退款，讓輝瑞也不得不下調預期收入，并實施一系列裁員在內的“成本調整計劃”。

       先諾欣是2023年1月28日獲批上市的，隨即納入臨時醫(yī)保目錄，定價750元/盒。根據先聲藥業(yè)官網，截至12月，先諾欣已覆蓋全國32個省、306個市及超2500家醫(yī)療機構，累計幫助近70萬患者。

       默沙東的Molnupiravir、真實生物的阿茲夫定、君實生物的民得維都屬于RdRp抑制劑，通過抑制冠狀病毒RNA復制的關鍵聚合酶（RdRp），來阻止病毒復制。

       真實生物的阿茲夫定片早在2022年8月9日，就被正式納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》，可用于治療普通型成年患者。但由于頂著個“艾滋病治療藥物”的名號，在新冠疫情最嚴重的時候并未獲得廣泛的使用。

       君實生物的民得維于2023年1月28日上市，定價795元/盒，截至三季報，已實現(xiàn)銷售收入約 1.24 億元。

       隨著國內新冠口服藥的種類逐漸豐富，市場競爭逐漸步入紅海，價格也隨之不斷下降。2023年4月，民得維、先諾欣、樂睿靈3種藥品掛網價格分別降至630元/盒、630元/盒、628元/盒；11月泰中定上市價格498元/盒，先諾欣再次降至479元/盒。

       與新冠疫苗市場不同，由于新冠病毒對有基礎疾病的人群或中老年人群傷害較大，新冠口服藥市場需求可能會一直存在，只是不那么緊急了，但市場規(guī)模隨著競爭加劇必將大幅收縮。

       新冠市場翻篇了？

       三年新冠疫情讓百業(yè)凋零，但也催生了不少新冠產業(yè)，上述新冠疫苗和新冠口服藥只是其中的一部分，如防護用品、新冠檢測等行業(yè)更是賺得盆滿缽滿。

       但隨著新冠大流行結束，新冠產品開始反噬業(yè)績。如曾經手握新冠檢測和疫苗兩大吸金機器的萬泰生物，在2022年創(chuàng)下凈利潤47.36億元的歷史最好業(yè)績后，2023年前三季度凈利潤縮水至18.08億元，同比下降54.15%，其中就有因將與鼻噴新冠疫苗相關研發(fā)支出費用化的因素。

       如萬泰生物擁有HPV疫苗等多種業(yè)務的企業(yè)還能繼續(xù)保持盈利，另一些企業(yè)管線單一，選擇單壓新冠產品的，就不得不面對緊張的財務狀況。如三葉草生物為了押注新冠疫苗而暫停其他研發(fā)管線，2021年-2022年研發(fā)支出分別達到18.26億元及14.65億元，如今股價已跌至不足0.5港元/股，較巔峰時期縮水96.8%。

       康希諾曾經因首 款獲批上市的腺病毒載體新冠疫苗，在2021年扭虧為盈，實現(xiàn)凈利潤19.14億元。但是隨著新冠疫苗收入下降，其收入不足以覆蓋研發(fā)支出，2022年就從盈利19.14億元變?yōu)樘潛p9.09億元，今年前三季度受新冠疫苗的退貨沖減影響，繼續(xù)虧損9.85億元。

       新冠相關影響還傳遞到上游，原本被稱為醫(yī)藥行業(yè)“穩(wěn)賺不賠”CXO行業(yè)，在新冠疫情紅利消失之后，整個行業(yè)都陷入了短期陣痛。2022年因新冠大訂單業(yè)績大增的CXO企業(yè)，2023年業(yè)績增速也都大幅放緩，甚至出現(xiàn)大范圍的負增長。

       A股28家CXO公司業(yè)績情況

       來源：2023年三季報

       新冠相關市場似乎就此翻篇，各大上市公司在財報中也紛紛加上剔除新冠因素的分析。但新冠帶來的影響遠未結束。

       近日，世衛(wèi)組織報告顯示，雖然新冠病毒已不再是全球衛(wèi)生緊急事件，但這種病毒仍在傳播、變異和奪取性命，僅去年12月全球就有近萬人死于新冠病毒感染。

       這意味著未來新冠病毒可能會流感化，未來雖不大可能集中暴發(fā)，但會散發(fā)存在，所以不管是疫苗還是口服藥，又或者檢測試劑都還有市場需求。

       結語

       新冠產品的研發(fā)投入，似乎讓不少企業(yè)血本無歸，但從長遠來看，這些投入也并非是無意義的，每一筆研發(fā)投入都為技術進步積累了寶貴的經驗，mRNA技術在內的先進技術未來或將在其他領域綻放價值。