首 個(gè)針對(duì)中國(guó)嬰兒RSV的預(yù)防手段！阿斯利康/賽諾菲共同開(kāi)發(fā)的尼塞韋單抗在華獲批

       2024年1月2日，阿斯利康與賽諾菲共同宣布，長(zhǎng)效單克隆抗體尼塞韋單抗（Nirsevimab）正式獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防新生兒和嬰兒由呼吸道合胞病毒（RSV）引起的下呼吸道感染（LRTI）。該藥物適用于即將進(jìn)入或出生在第一個(gè)RSV感染季的新生兒和嬰兒，預(yù)計(jì)將于2024-2025年RSV感染季在中國(guó)上市。

       關(guān)于Nirsevimab

       Nirsevimab（商品名：Beyfortus/樂(lè)唯初）是第一個(gè)也是唯一一個(gè)能夠廣泛應(yīng)用于新生兒和嬰兒的RSV預(yù)防手段，包括足月或早產(chǎn)的健康嬰兒，或有特定健康狀況的嬰兒。2022年11月，Beyfortus獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，用于在新生兒和嬰兒的第一個(gè)RSV季節(jié)預(yù)防RSV下呼吸道疾??；隨后，在2023年7月，基于抗菌藥物咨詢委員會(huì)（Antimicrobial Drugs Advisory Committee）一致推薦，尼塞韋單抗獲得FDA的批準(zhǔn)。目前，尼塞韋單抗在日本及其他多個(gè)市場(chǎng)遞交的上市申請(qǐng)也正在審評(píng)之中。

       公司開(kāi)創(chuàng)性地在抗體的Fc結(jié)構(gòu)域引入了YTE突變，讓抗體在人體內(nèi)的平均半衰期達(dá)到60-70天左右，是普通IgG類抗體平均半衰期的3倍左右；只需給予單劑量肌肉注射，就能夠從出生直至第一個(gè)RSV季節(jié)結(jié)束，全程提供持續(xù)的預(yù)防RSV疾病作用。

       在體外實(shí)驗(yàn)中，nirsevimab中和RSV病毒的能力比帕利珠單抗高50倍以上，而在RSV的大鼠肺炎模型里也比帕利珠單抗強(qiáng)9倍。

       Beyfortus的獲批是基于包括MELODY III期，II/III期和IIb期臨床試驗(yàn)在內(nèi)的研究結(jié)果。根據(jù)2022年3月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的數(shù)據(jù)，顯示與單劑安慰劑組相比，Beyfortus用藥150天后，在RSV流行季中因RSV感染所造成需醫(yī)療照護(hù)的下呼吸道感染發(fā)生率顯著降低。ITT（意向治療）群體混合數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組（N=786）相比，Beyfortus組（N=1564）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降79.5%（避免產(chǎn)生如細(xì)支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)）。

       在安全性上，與獲批療法Synagis擁有相似的安全性與耐受性，兩組病患的治療伴發(fā)不良反應(yīng)（TEAE）與治療伴發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)（TESAE）發(fā)生率類似。

       2021年，Melody臨床試驗(yàn)被Nature Medicine列為“2022年將改變藥物未來(lái)的十大臨床試驗(yàn)之一”。

       關(guān)于RSV

       RSV是一種極為普遍且具有傳染性的有包膜的RNA 病毒，通常于上呼吸道中開(kāi)始感染，引發(fā)的癥狀易與普通感冒相混淆。由于沒(méi)有特 效的治療藥物，因此雖然有成熟的手段檢測(cè) RSV 病毒，一般情況下醫(yī)療機(jī)構(gòu)較少對(duì)感染患者進(jìn)行專項(xiàng)病原學(xué)診斷。倘若無(wú)法得到適當(dāng)治療，則 RSV 患者的上呼吸道感染會(huì)發(fā)展為臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重的下呼吸道感染，主要表現(xiàn)為毛細(xì)支氣管炎或肺炎，并且將可能進(jìn)一步發(fā)展為慢性呼吸系統(tǒng)和肺部疾病。

       RSV 的主要傳播途徑是直接接觸感染者的口鼻分泌物和飛沫傳播。在北半球國(guó)家和地區(qū)，RSV 的流行存在明顯的流行季，主要集中于11 月至次年2 月的冬季和早春季節(jié)。血清流行病學(xué)調(diào)查顯示人群抗RSV IgG 抗體陽(yáng)性率在1～6 月齡為71%，隨年齡逐漸上升，在6～12 月齡、1～3 歲、3～6 歲、6～20 歲分別為84%、89%、96%和98%，在20 歲以上達(dá)到100%，

       一

       RSV的發(fā)病情況

       RSV 是世界范圍內(nèi)引起嬰兒急性下呼吸道感染最重要的病毒病原體，也是引起毛細(xì)支氣管炎及肺炎的重要原因，據(jù)《柳葉刀》估計(jì)，2019 年全球5 歲以下兒童中約有3300 萬(wàn)RSV 病毒感染伴隨急性下呼吸道感染癥狀（RSV-ALRTI）病例，并導(dǎo)致其中約 360 萬(wàn)兒童住院以及 10 萬(wàn)兒童死亡；5 歲以下的RSV 感染者疾病負(fù)擔(dān)重，其中，6 月齡內(nèi)嬰兒占5 歲以下兒童RSV 下呼吸道感染數(shù)的20%、RSV 下呼吸道感染住院數(shù)的39%、RSV 下呼吸道感染死亡的46%。

       全球2019 年5 歲以下兒童RSV 相關(guān)疾病及死亡負(fù)擔(dān)

       在國(guó)外來(lái)看，據(jù)ERVISS 統(tǒng)計(jì)，2020 年出現(xiàn)新冠病毒大流行時(shí)，由于疫情管控，使得RSV 的傳播顯著減少。解除管控后，歐洲經(jīng)歷了兩次RSV 大流行，且RSV 的檢測(cè)量與陽(yáng)性率均實(shí)現(xiàn)了突破。參考?xì)W洲歷史流行情況，目前RSV 檢測(cè)陽(yáng)性率正值上升期，達(dá)峰還需一些時(shí)間。

       歐洲哨點(diǎn)醫(yī)院RSV 檢測(cè)量與陽(yáng)性率

       參考美國(guó)歷史流行情況，2022 年初，美國(guó)放開(kāi)疫情管控，2022 年度秋冬季的RSV 感染導(dǎo)致的住院率達(dá)近五年新高，是2021 年度秋冬季的4.6 倍，系RSV的兩個(gè)亞型的譜系病例數(shù)均同時(shí)增加（麻省總醫(yī)院GordonAdams等人研究得出），而不是因?yàn)镽SV 出現(xiàn)了高傳播性的變異毒株。根據(jù)2023 年第47 周的數(shù)據(jù)來(lái)看，目前RSV流行已處于峰值附近。

       美國(guó)哨點(diǎn)醫(yī)院RSV 感染導(dǎo)致的住院率

       張耀文等人的研究顯示，RSV 在我國(guó)的流行特點(diǎn)為：冬春兩季感染發(fā)病高峰期，其余月份散發(fā)，全國(guó)范圍內(nèi)12 月至次年2 月為RSV 流行高峰期。參考?xì)W美疫情后流行的數(shù)據(jù)，今年冬季我國(guó)或迎來(lái)RSV 病毒大流行，其感染峰值將超過(guò)已往。

       二

       RSV的市場(chǎng)

       據(jù)灼識(shí)咨詢研究數(shù)據(jù)顯示，RSV 藥物全球整體市場(chǎng)規(guī)模（包括治療藥物及預(yù)防藥物），預(yù)計(jì)將從2020 年的18 億美元增長(zhǎng)至2030年的128 億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到21.4%；其中針對(duì)兒童的RSV 藥物預(yù)計(jì)將從2020 年的18 億美元增至2030 年的117 億美元，將占全球RSV藥物市場(chǎng)的91.1%。

       全球RSV 藥物市場(chǎng)規(guī)模（億美元）及年復(fù)合增長(zhǎng)率

       中國(guó)RSV 藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將自2020 年的520 萬(wàn)美元大幅增至2030年的15 億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為75.8%，其中針對(duì)兒童的RSV 藥物預(yù)計(jì)約占整個(gè)中國(guó)RSV 藥物市場(chǎng)的89.4%。

       中國(guó)RSV 藥物市場(chǎng)規(guī)模（億美元）及年度復(fù)合增長(zhǎng)率

       三

       RSV的現(xiàn)有防治手段

       治療藥物方面：目前，暫無(wú)已上市的RSV 特 效抗病毒治療藥物，患者主要通過(guò)干擾素、支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素療法等進(jìn)行支持性護(hù)理及輔助性治療。

       預(yù)防藥物方面：1 歲以內(nèi)的嬰兒，在特定條件下，可通過(guò)帕利珠單抗和尼塞韋單抗兩款抗體藥物預(yù)防RSV 感染；成人暫無(wú)相關(guān)已上市的RSV 預(yù)防類藥物。

       疫苗方面：6 個(gè)月內(nèi)的嬰兒可通過(guò)孕婦在妊娠24-36 周時(shí)主動(dòng)接種輝瑞二價(jià)RSV 疫苗Abrysvo 疫苗來(lái)預(yù)防患上RSV 相關(guān)下呼吸道疾病；60 歲及以上人群可通過(guò)接種GSK 的RSV疫苗Arexvy 或輝瑞二價(jià)RSV 疫苗Abrysvo 來(lái)預(yù)防因感染RSV 引發(fā)的LRTD；其他年齡階段的人群暫無(wú)相關(guān)已上市的RSV 疫苗。

       全球RSV 藥物市場(chǎng)已上市產(chǎn)品

       四

       RSV的潛力藥物分析

       目前，RSV 藥物市場(chǎng)細(xì)分為RSV感染治療類藥物市場(chǎng)，RSV 預(yù)防類藥物市場(chǎng)和RSV 疫苗市場(chǎng)。其中，RSV 感染治療類藥物和預(yù)防類藥物在研進(jìn)展旗鼓相當(dāng)， RSV疫苗在研管線更加豐富。

       1、RSV 感染治療類藥物

       感染治療類藥物市場(chǎng)暫無(wú)已上市的特 效抗病毒藥物。

       RSV感染常見(jiàn)治療手段及相關(guān)藥物

       目前，除常用藥物外，針對(duì)兒童RSV感染的在研管線中，愛(ài)科百發(fā)AK0529 已提交NDA 注冊(cè)申請(qǐng)，進(jìn)展領(lǐng)先；Sisunatovir(RV521)受輝瑞收購(gòu)，其治療兒童RSV 感染的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。針對(duì)成人RSV感染的在研管線中，Enanta 的EDP-938/EDP-323處于I、II期臨床研究。

       2、RSV 預(yù)防類藥物

       預(yù)防類藥物除兩款抗體藥物外，默沙東的Clesrovimab 已經(jīng)處于III期臨床研究，泰 諾麥博的TNM001 處于II/III期臨床研究，瑞陽(yáng)生物的RB0026 注射液進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。

       全球處于臨床開(kāi)發(fā)階段的RSV 抗體（截至2023 年10 月）

       3、RSV 疫苗

       目前，兒童RSV 疫苗研發(fā)管線中，研究對(duì)象集中于6 月-2 歲齡，歸屬于核心易感人群；成人疫苗研發(fā)管線中，研究對(duì)象為60 歲以上群體的疫苗居多，主要因?yàn)槔夏耆艘蛎庖呦到y(tǒng)逐漸退化也易因RSV 感染引起下呼吸道感染，故市場(chǎng)需求相對(duì)更高。

       處于臨床階段的RSV疫苗

       葛蘭素史克（GSK）的RSV 疫苗Arexvy于2023 年5 月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防60 歲及以上人群因感染RSV 引發(fā)的LRTD，是全球首 款獲批的RSV疫苗。該產(chǎn)品由RSV融合前（prefusion）F 糖蛋白（RSVPreF3）與GSK 專有的佐劑AS01E 組合而成，已公布的3 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：接種Arexvy 疫苗將發(fā)生RSV 相關(guān)LRTD（下呼吸道疾?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)降低了82.6%，并將發(fā)生嚴(yán)重RSV 相關(guān)LRTD的風(fēng)險(xiǎn)降低了94.1%。

       同月，輝瑞（Pfizer）研發(fā)的二價(jià)RSV疫苗Abrysvo（RSVpreF，PF-06928316）已獲FDA批準(zhǔn)上市，可用于預(yù)防60 歲及以上人群出現(xiàn)由RSV 引起的下呼吸道疾病。已公布的3 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：RSVpreF疫苗對(duì)預(yù)防出現(xiàn)至少兩種感染癥狀的保護(hù)力為66.7%，對(duì)三種或以上感染癥狀的保護(hù)力為85.7%。同時(shí)，RSVpreF疫苗安全性良好。

       GSK 和輝瑞已上市RSV 疫苗對(duì)比

       除此以外，2023 年10月，GSK 與智飛生物簽署了《獨(dú)家經(jīng)銷與聯(lián)合推廣協(xié)議》，約定將GSK 的RSV 老年人疫苗引入大陸地區(qū)。此外，雙方還約定GSK 將優(yōu)先成為智飛生物在合作區(qū)域內(nèi)任何RSV 老年人疫苗的聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家合作伙伴。