中國(guó)ADC投資地圖2024：靜待新王

       新年伊始，宜聯(lián)生物就與羅氏官宣BD喜訊，羅氏將以10億美元的總金額獲得宜聯(lián)生物下一代c-MET靶點(diǎn)的ADC管線YL211。

       買家還是MNC，買的還是ADC管線，中國(guó)藥企的ADC管線已經(jīng)成為MNC的供給站。不論是傳統(tǒng)藥企，還是Biotech，但凡手上ADC管線數(shù)據(jù)還不錯(cuò)，MNC就會(huì)出手掃貨。這種狂躁的氛圍，甚至已經(jīng)超過(guò)了當(dāng)年MNC對(duì)于中國(guó)PD-1管線的關(guān)注，中國(guó)ADC管線悄然成為全球最 具投資價(jià)值的前沿資產(chǎn)。

       圖：主要ADC管線BD交易一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       復(fù)盤中國(guó)頭部創(chuàng)新藥企崛起史，PD-1紅利是關(guān)鍵的核心動(dòng)能。無(wú)論是百濟(jì)神州，還是信達(dá)生物，它們被MNC認(rèn)可依靠的是PD-1，獲得投資者認(rèn)可同樣也是依靠PD-1。

       如今ADC已經(jīng)接過(guò)了PD-1的大旗，成為MNC集中布局的下一代平臺(tái)技術(shù)。按照之前的邏輯，ADC如此盛世之下，這些國(guó)內(nèi)參與者中一定也會(huì)誕生出新的王 者。

       誰(shuí)會(huì)從眾多參與者中殺出重圍呢？誰(shuí)又會(huì)成為中國(guó)創(chuàng)新藥的新王呢？

       01

       榮昌生物：中國(guó)最早的ADC玩家

       中國(guó)ADC耀眼舞臺(tái)的帷幕，是由榮昌生物率先拉開的。

       在DS-8201尚未獲得“大魔王”稱號(hào)的2021年，榮昌生物就已經(jīng)完成了核心ADC管線維迪西妥單抗的BD出海。當(dāng)年8月，榮昌生物與Seagen達(dá)成BD交易，以2億美元首付款，26億美元總交易金額獲得了迪西妥單抗的海外權(quán)益。這一事件讓世界看到了中國(guó)創(chuàng)新藥企的ADC實(shí)力，讓MNC開始關(guān)注來(lái)自于東方的創(chuàng)新力量。

       作為首 款上市的國(guó)產(chǎn)ADC藥物，雖然其已經(jīng)獲批兩年半的時(shí)間，但維迪西妥單抗卻仍是唯一一款實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的國(guó)產(chǎn)ADC產(chǎn)品，這足以表明榮昌生物的戰(zhàn)略前瞻性。

       目前，維迪西妥單抗已獲批胃癌、尿路上皮癌兩個(gè)適應(yīng)癥，且都已進(jìn)入醫(yī)保。基于巨大的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，維迪西妥單抗上市首年就賣了8400萬(wàn)元，雖然進(jìn)入醫(yī)保后單價(jià)下降72%，但卻銷量卻同比增長(zhǎng)1513.23%，保持極為迅猛的增長(zhǎng)勢(shì)頭。

       盡管維迪西妥單抗增長(zhǎng)迅猛，但投資者也不應(yīng)忽略其所面臨的挑戰(zhàn)。由于尚未在海外上市，因此維迪西妥單抗的銷售場(chǎng)景主要為國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。在HER-2靶點(diǎn)最大的乳腺癌適應(yīng)癥中，“舊王”Kadcyla和“大魔王”DS-8201展開激烈拼殺，迫于壓力Kadcyla只能連續(xù)降價(jià)。雖然維迪西妥單抗以適應(yīng)癥差異性守住了一定市場(chǎng)份額，但卻也需要面臨來(lái)自于“大魔王”的強(qiáng)大威壓，進(jìn)擊乳腺癌適應(yīng)癥更是難度頗大。

       縱觀榮昌生物后續(xù)ADC布局，依然以拓展維迪西妥單抗適應(yīng)癥為主，同時(shí)布局更多新興ADC靶點(diǎn)。

       圖：榮昌生物ADC研發(fā)管線，來(lái)源：公司公告

       針對(duì)維迪西妥單抗，榮昌生物布局了多達(dá)11條研發(fā)管線，涵蓋單藥治療乳腺癌、婦科惡性腫瘤、黑色素瘤，以及聯(lián)合PD-1治療膀胱癌、宮頸癌。除此之外，榮昌生物布局了6條后續(xù)ADC管線，涉及MSLN靶點(diǎn)（RC88）、c-MET靶點(diǎn)（RC108）、Claudin 18.2靶點(diǎn)（RC11）。

       從這些管線布局看，Claudin18.2、c-MET靶點(diǎn)是市場(chǎng)關(guān)注度較高的ADC靶點(diǎn)，極有可能成為下一個(gè)產(chǎn)業(yè)焦點(diǎn)。不過(guò)，榮昌生物后續(xù)ADC管線的臨床進(jìn)度較慢，暫未獲得更多MNC的認(rèn)可。

       中國(guó)ADC的崛起離不開榮昌生物的拓局，可僅依靠維迪西妥單抗一款產(chǎn)品顯然是不夠的，仍需孵化更多的后續(xù)潛力產(chǎn)品。

       02

       科倫博泰：默沙東即價(jià)值

       如果說(shuō)榮昌生物是中國(guó)ADC的開端，那么科倫博泰則是榮昌生物后的第一個(gè)重要推手。

       在2022年中，科倫博泰創(chuàng)紀(jì)錄的實(shí)現(xiàn)連續(xù)BD交易，與默沙東訂立了多達(dá)九項(xiàng)ADC資產(chǎn)的許可及合作協(xié)議，交易總金額高達(dá)118億美元。默沙東幾乎買了科倫博泰所有的在研管線，與默沙東的深度綁定也成為科倫博泰最大的投資價(jià)值。

       圖：科倫博泰ADC研發(fā)管線，來(lái)源：國(guó)聯(lián)證券

       成也蕭何，敗也蕭何?？苽惒┨┰詾榻壎硸|后就可以高枕無(wú)憂，但卻沒(méi)有想到后者居然是一個(gè)“渣男”。

       2023年10月，默沙東宣布放棄科倫博泰兩項(xiàng)合作中的臨床前ADC管線，轉(zhuǎn)而與“新歡”第一三共達(dá)成了總額220億美元的新合作。被第一三共“插足”后，科倫博泰幾乎沒(méi)有任何反制手段，讓不少投資者開始擔(dān)憂起科倫博泰的未來(lái)。

       雖然默沙東管理層表示，對(duì)于科倫博泰和第一三共間的合作會(huì)一碗水端平，但從交易金額看，其實(shí)默沙東早已心中有數(shù)。默沙東從第一三共引進(jìn)的三個(gè)ADC靶點(diǎn)涵蓋HER3、B7-H3、CDH6，屬于新興靶點(diǎn)；而從科倫博泰引進(jìn)的Trop2和Claudin18.2靶點(diǎn)布局玩家已經(jīng)不少，屬于即將兌現(xiàn)的靶點(diǎn)。

       對(duì)于科倫博泰而言，未來(lái)兩年或是一次大考。如果默沙東所引進(jìn)的Trop2和Claudin18.2管線不能搶得有利身位，那么默沙東極有可能轉(zhuǎn)為側(cè)重與第一三共的合作。默沙東與科倫博泰的BD交易雖然總額較高，但首付款較低，因此并不需要付出太多的沉沒(méi)成本。

       默沙東之外，科倫博泰其實(shí)也有自己的布局。2023年5月，CDE網(wǎng)站公示了科倫博泰HER2-ADC（A166）的上市申請(qǐng)，用于治療晚期HER2+實(shí)體瘤，不過(guò)HER2靶點(diǎn)已經(jīng)較為慘烈，后來(lái)者科倫博泰能獲得多少份額需要畫上一個(gè)問(wèn)號(hào)。

       科倫博泰的投資價(jià)值源于默沙東，但自身卻并沒(méi)有太多話語(yǔ)權(quán)，唯有拼命研發(fā)才能留住后者的芳心。

       03

       恒瑞醫(yī)藥：老大哥的倔強(qiáng)

       PD-1之后，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域沉寂了很長(zhǎng)時(shí)間，急需一款爆款產(chǎn)品破局，大熱的ADC藥物無(wú)疑給老大哥提供了契機(jī)。

       在ADC領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥布局已久，但卻并未開花結(jié)果。距離獲批最近的是HER2靶點(diǎn)ADC（SHR-A1811），已四次被CDE納入突破性治療品種，分別用于治療HER2陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2低表達(dá)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2突變的晚期非小細(xì)胞肺癌和HER2陽(yáng)性晚期結(jié)直腸癌。

       但由于HER2靶點(diǎn)已經(jīng)較為擁擠，恒瑞醫(yī)藥想要獲得市場(chǎng)肯定，就必須直面“大魔王”DS-8201的挑戰(zhàn)，可想要依靠療效戰(zhàn)勝對(duì)方，這并不是一件簡(jiǎn)單的事情。在強(qiáng)勁對(duì)手的壓力下，通過(guò)藍(lán)海適應(yīng)癥破局或是最 佳方法。去年12月27日，恒瑞醫(yī)藥就啟動(dòng)了SHR-A1811治療結(jié)直腸癌的III期臨床研究，以期獲得一席之地。

       除SHR-A1811外，恒瑞醫(yī)藥還布局了TROP2靶點(diǎn)（SHR-A1921）、c-Met靶點(diǎn)（SHR-A1403）、Claudin 18.2靶點(diǎn)（SHR-A1904）、CD79b靶點(diǎn)（HR-A1912）及多款未披露靶點(diǎn)的ADC藥物。

       圖：恒瑞醫(yī)藥ADC研發(fā)管線，來(lái)源：國(guó)聯(lián)證券

       從這些布局不難看出，恒瑞醫(yī)藥對(duì)于ADC這項(xiàng)平臺(tái)技術(shù)充滿期待。雖然錯(cuò)失了HER2靶點(diǎn)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但卻仍希望通過(guò)大規(guī)模布局來(lái)獲得突破。作為曾經(jīng)的“制藥一哥”，恒瑞醫(yī)藥擁有成熟的臨床推進(jìn)體系以及成熟的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，這是其他創(chuàng)新藥企所不具備的。即使在立項(xiàng)上慢了一步，但它依然具備依靠臨床執(zhí)行力來(lái)進(jìn)行彌補(bǔ)。

       對(duì)于恒瑞醫(yī)藥來(lái)說(shuō)，ADC或?qū)⑹且淮伪萈D-1更重要的機(jī)遇。在現(xiàn)階段進(jìn)度不具有優(yōu)勢(shì)的情況下，如果它能后來(lái)居上，那么是極有可能重新獲得投資者青睞的。

       04

       百利天恒：驚鴻一瞥

       早在2015年，百利天恒開始投身創(chuàng)新藥，申請(qǐng)了第一個(gè)雙抗專利、第一個(gè)ADC專利。不過(guò)這些都不足以體現(xiàn)百利天恒的激進(jìn)，研發(fā)管線里一堆四抗藥物才是投資者咋舌的主要原因。全球范圍內(nèi)，進(jìn)入臨床研究的四特異性抗體僅有百利天恒的三款“先驅(qū)”，一家默默無(wú)聞的公司憑什么如此前沿，也因此備受質(zhì)疑。

       但冷眼與嘲笑，在2023年底被終結(jié)。

       12月11日，百利天恒與BMS達(dá)成天價(jià)BD交易，以8億美元首付款，84以美元總交易額，完成了EGFR×HER3雙抗ADC管線BL-B01D1的授權(quán)。這筆交易也刷新了中國(guó)創(chuàng)新藥史上單個(gè)項(xiàng)目的License-out交易記錄。

       BL-B01D1作為全球首 創(chuàng)的EGFR×HER3雙抗ADC，從結(jié)構(gòu)上說(shuō)，確實(shí)具有諸多優(yōu)勢(shì)。大分子抗體部分為SI-B001，是基于百利天恒SEBA技術(shù)平臺(tái)自主研發(fā)的重組人源雙抗，該雙抗臨床已推進(jìn)至II期，相對(duì)成熟安全；

       小分子毒素部分為ED04，是基于百利天恒的小分子毒素技術(shù)平臺(tái)合成的、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的喜樹堿類似物；連接子方面，基于自身的全鏈條一體化ADC藥物研發(fā)核心技術(shù)平臺(tái)。

       在2023 ESMO大會(huì)上，百利天恒公布了BL-B01D1治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的I期研究，各項(xiàng)數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異。

       百利天恒身上充滿想象空間，但另一面也意味著，存在太多不確定性。

       05

       邁威生物：重注ADC

       全年125%的股價(jià)漲幅，這或許是對(duì)于邁威生物重注ADC藥物的最好認(rèn)可。

       ADC平臺(tái)爆發(fā)之前，邁威生物被市場(chǎng)認(rèn)可更多的標(biāo)簽在于“生物類似藥”。2022年是邁威生物的商業(yè)化元年，阿達(dá)木單抗生物類似藥和地舒單抗生物類似藥2個(gè)產(chǎn)品獲批上市，開始產(chǎn)生正向收益。但這樣的表現(xiàn)卻并未俘獲投資者的心，公司股價(jià)在2022年暴跌58.5%，成為無(wú)數(shù)投資者心中的痛。

       從邁威生物的研發(fā)管線和發(fā)展策略看，走的依然是以生物類似藥為切入點(diǎn)，繼而發(fā)展創(chuàng)新藥的路線。這一路線的典型成功代表為復(fù)宏漢霖，其余還有博安生物、百奧泰等。

       這一路線的確“穩(wěn)妥”。一方面，由于并不需要?jiǎng)?chuàng)新，類似藥的研發(fā)難度要小很多；另一方面，由于幾大重磅單抗專利剛剛到期，有著巨大的可替代市場(chǎng)，并且國(guó)內(nèi)類似藥剛剛起步，尚處藍(lán)海。

       但對(duì)于投資者而言，它們更關(guān)注創(chuàng)新，而邁威生物就是很好的抓住了ADC的崛起契機(jī)。在創(chuàng)新管線的布局上，邁威生物布局了多個(gè)差異化靶點(diǎn)，其中包含三款A(yù)DC資產(chǎn)：Nectin-4靶點(diǎn)（9MW2821）、TROP2靶點(diǎn)（9MW2921）、B7-H3靶點(diǎn)（7MW3811）。

       這其中，9MW2821是最為核心的資產(chǎn)，為國(guó)內(nèi)首 款、全球第二款進(jìn)入臨床的靶向Nectin-4 ADC藥物。根據(jù)II期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，至少完成1次腫瘤評(píng)估的尿路上皮癌受試者共12例，其客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為100%；此外，至少完成1次腫瘤評(píng)估的宮頸癌受試者共6例，ORR為50%，DCR為100%，安全性方面整體良好可控。

       隨著公司重點(diǎn)轉(zhuǎn)向ADC，邁威生物也進(jìn)入新的發(fā)展階段，投資者也開始有了新的期待，但最終能夠兌現(xiàn)幾分，依然需要經(jīng)過(guò)時(shí)間的檢驗(yàn)。

       06

       翰森制藥：綁定GSK

       整個(gè)2023年的License-out事件中，翰森制藥的ADC授出最讓人意外。

       先是在去年10月，翰森制藥與GSK達(dá)成了BD交易，以0.85億美元首付款，14.85億美元總交易款，將B7-H4靶點(diǎn)ADC產(chǎn)品HS-20089的海外權(quán)益授予GSK。而就在兩年月后，翰森制藥再次與GSK達(dá)成BD交易，以1.85億美元首付款，17.1億美元總交易款，將另一款B7-H3靶點(diǎn)ADC產(chǎn)品HS-20093再次授予GSK。僅這兩項(xiàng)交易，就收獲了2.7億美元首付款，交易總額更是高達(dá)32.8億美元。

       圖：B7-H4 ADC產(chǎn)品臨床布局情況，來(lái)源：國(guó)聯(lián)證券

       對(duì)于翰森制藥這樣的BigPharma來(lái)說(shuō)，國(guó)際化戰(zhàn)略通常都是選擇自己努力，很少License-out給國(guó)際同行。或許是GSK的價(jià)格足夠美麗讓翰森制藥動(dòng)了心，亦或許是其國(guó)際化戰(zhàn)略發(fā)生了變化。

       這樣的變化其實(shí)在恒瑞醫(yī)藥身上也已顯現(xiàn)，2023年以來(lái)，恒瑞醫(yī)藥也在頻繁地對(duì)外授權(quán)。僅10月份，恒瑞醫(yī)藥就對(duì)外達(dá)成了3筆License-out交易。

       翰森制藥與恒瑞醫(yī)藥有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系，它們態(tài)度的轉(zhuǎn)變也意味著傳統(tǒng)藥企不再固執(zhí)。

       07

       更多的可能

       除了以上一眾資本市場(chǎng)熟悉的面孔外，2023年的ADC對(duì)外BD交易案中，還出現(xiàn)了許多強(qiáng)勁的“黑馬”。

       映恩生物研發(fā)管線里的ADC資產(chǎn)幾乎被一掃而光，繼2023年4月BioNTech花費(fèi)16.7億美元引進(jìn)其兩款A(yù)DC后，8月再度共同推進(jìn)第三個(gè)ADC候選藥物DB-1305的開發(fā)；而百濟(jì)神州給出13億美元的總交易合同，才只拿到一款臨床前ADC藥物，可見其實(shí)力之強(qiáng)大。

       宜聯(lián)生物是由科倫博泰出走的ADC研發(fā)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建，其實(shí)力也被BioNTech所認(rèn)可，斥資10億美元拿下了其中一款HER3靶點(diǎn)ADC產(chǎn)品；羅氏也在2024年初搶下c-MET靶點(diǎn)的ADC產(chǎn)品。由技術(shù)平臺(tái)TMALIN形成的ADC具有許多優(yōu)點(diǎn)，已在多個(gè)體內(nèi)藥效模型與大動(dòng)物毒理評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)中，展現(xiàn)出相比于現(xiàn)有ADC技術(shù)更寬的藥物治療窗。

       樂(lè)普生物雖然股價(jià)持續(xù)下跌，但其卻在ADC領(lǐng)域布局較深。2023年2月，樂(lè)普生物/康諾亞合作研發(fā)的CLDN18.2 ADC在研產(chǎn)品CMG901被阿斯利康相中，以6300萬(wàn)美元首付款和超過(guò)11億美元里程碑付款的代價(jià)收入囊中。同時(shí)，樂(lè)普生物還布局了EGFR靶點(diǎn)和HER2靶點(diǎn)的ADC產(chǎn)品，也已經(jīng)進(jìn)入臨床后期。

       禮新醫(yī)藥也是不可忽視的強(qiáng)大存在，目前已建立了以CCR8、GPRC5D、Claudin 18.2及SIRPα為核心靶點(diǎn)的4個(gè)臨床及多個(gè)臨床前管線。其中Claudin 18.2 ADC項(xiàng)目LM-302獲美國(guó)FDA三項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)證；LM-108是國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批正式開展臨床研究的CCR8靶向抗體；LM-305是全球首 款獲批IND的靶向GPRC5D ADC。

       此外，國(guó)內(nèi)Biotech還有包括啟德醫(yī)藥、信諾維等都展現(xiàn)出ADC領(lǐng)域非凡的研發(fā)實(shí)力。

       一批新勢(shì)力正在崛起，而以百濟(jì)神州和信達(dá)生物為代表的中國(guó)Biotech第一梯隊(duì)，雖然也布局了不少ADC項(xiàng)目，但主要精力似乎都不在于此，頗有錯(cuò)失風(fēng)口的感覺，這讓投資者甚是遺憾。

       從各大MNC瘋狂掃貨的態(tài)勢(shì)看，一個(gè)屬于ADC的時(shí)代即將到來(lái)，其顯然已成為決勝未來(lái)的關(guān)鍵性平臺(tái)技術(shù)。在這個(gè)過(guò)程中，注定會(huì)有人成為贏家，甚至成為引領(lǐng)中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)走向的新一代王 者。