雙抗ADC引領(lǐng)出海浪潮，國內(nèi)除百利天恒、康寧杰瑞還有哪家布局？全球研發(fā)進(jìn)展如何？

       2024年1月8日，百奧賽圖與Radiance Biopharma就HER2/Trop2雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（雙抗ADC）達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家選擇與授權(quán)協(xié)議。

       2023年12月11日，百時(shí)美施貴寶（BMS）斥資總金額最高可達(dá)84億美元引進(jìn)百利天恒的BL-B01D1，創(chuàng)造了國產(chǎn)ADC新藥預(yù)付款新紀(jì)錄，也是中國首 個(gè)成功出海的雙抗ADC。

       接下來，讓我們來探一探全球雙抗ADC進(jìn)展如何？

       PART.

       01

       ADC的耐藥性

       以及雙抗ADC的優(yōu)點(diǎn)

       ADC是近幾年研究非?；馃岬囊婚T領(lǐng)域，由抗體、連接鏈和細(xì)胞毒素三部分組成。由于抗體具有高特異性，因此，ADC可以特異性遞送高效藥物以靶向表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞而降低毒副作用。

       然而，ADC藥物在治療進(jìn)展中容易引起耐藥，ADC可能的耐藥機(jī)制包括以下幾種：

       1. 單抗識別的抗原水平的變化；

       2. 內(nèi)部化和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的缺陷；

       3. 溶酶體功能受損；

       4. 藥物外排泵將藥物排出細(xì)胞；

       5. 細(xì)胞毒性藥物的細(xì)胞靶標(biāo)突變；

       6. 細(xì)胞周期的作用；

       7. 信號通路的激活；

       8. 細(xì)胞凋亡失調(diào)（圖1）[1]。

       圖1. ADC藥物耐藥機(jī)制

       為了克服ADC耐藥性等問題，很多藥企開始從事雙抗ADC的研發(fā)，相對于ADC，雙抗ADC有增強(qiáng)腫瘤靶向性，減少對正常組織的毒性以及克服因單靶點(diǎn)表達(dá)下降而產(chǎn)生的耐藥性問題等優(yōu)點(diǎn)。

       雙抗ADC分為兩大類，包括雙靶點(diǎn)ADC和雙表位ADC：

       雙靶點(diǎn)ADC是指靶向兩個(gè)不同的靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的ADC，可以導(dǎo)致更好的溶酶體聚集和負(fù)載傳遞；

       雙表位ADC是指針對同一抗原上不同位點(diǎn)的雙特異性ADC，可以改善受體聚集并導(dǎo)致靶點(diǎn)快速內(nèi)化。

       PART.

       02

       臨床在研的雙抗ADC

       全球已有多款雙抗ADC進(jìn)入臨床，如臨床3期的BL-B01D1、JSKN003以及臨床2期的CBP-1008、REGN5093-M114等（表1）。

       表1. 部分臨床在研的雙抗ADC

       代表性藥物

       01

       BL-B01D1

       BL-B01D1是由百利天恒研發(fā)的全球首 個(gè)靶向EGFR和HER3的雙抗ADC，藥物/抗體比率（DAR）為8，于2021年10月19日獲得NMPA默示的臨床試驗(yàn)申請?jiān)S可，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性上皮腫瘤（圖2）[2]。

       圖2. BL-B01D1的結(jié)構(gòu)

       2023年7月份，百利天恒及其子公司SystImmune共同宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)BL-B01D1的新藥申請（IND），用于轉(zhuǎn)移性或不可切除的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

       2023年ASCO會(huì)議上，BL-B01D1的治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的首次人體I期研究結(jié)果被報(bào)道[3]。研究結(jié)果顯示：139例不同類型實(shí)體瘤患者接受3周方案治療，這些患者至少有一個(gè)腫瘤可評估療效。中位隨訪時(shí)間4.1個(gè)月，總體的客觀緩解率（ORR）為45.3%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）尚未達(dá)到。

       在38例中位3線經(jīng)治的EGFR突變陽性NSCLC患者中，其中34例既往接受三代EGFR-TKI治療后耐藥，ORR高達(dá)63.2%（圖3）。

       圖3. BL-B01D1的1期臨床結(jié)果

       代表性藥物

       02

       JSKN-003

       JSKN003是由康寧杰瑞自主研發(fā)的HER2雙表位ADC藥物，是在靶向HER2雙抗KN026基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)和改造而來的，可同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位，導(dǎo)致雙HER2信號阻斷，達(dá)到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用的效果（圖4）。

       圖4. JSKN003的作用機(jī)制

       JSKN003的臨床試驗(yàn)申請于2022年8月16日獲CDE受理，用于治療實(shí)體瘤。

       JSKN003在澳大利亞進(jìn)行的治療晚期實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床研究中，觀察到初步療效和良好的耐受性。研究結(jié)果顯示：截至2023年10月26日，在30例至少經(jīng)過一次腫瘤評估的患者中，ORR為46.7%，疾病控制率（DCR）為90.0%。其中，HER2低表達(dá)乳腺癌患者的ORR為40.0%，HER2高表達(dá)乳腺癌患者的ORR為75.0%[4]。

       2023年10月7日，康寧杰瑞在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺上登記了JSKN003的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，旨在評估JSKN003對比研究者選擇化療治療HER2低表達(dá)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性和安全性，隨后12月4日，這項(xiàng)Ⅲ期臨床研究完成首例患者給藥。

       2023年12月11日，JSKN033獲得澳大利亞Bellberry臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開展Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究（JSKN033-101），用于治療HER2表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤[5]。

       代表性藥物

       03

       CBP-1008

       CBP-1008是由同宜醫(yī)藥研發(fā)的靶向葉酸α受體（FRα）和鈣離子通道蛋白TRPV6的雙抗ADC藥物，其中FRα在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等瘤種高表達(dá)，TRPV6則在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等瘤種高表達(dá)。

       2022年的ASCO會(huì)議上，CBP-1008在晚期實(shí)體瘤患者中的Ia/Ib期研究結(jié)果被報(bào)道。

       研究結(jié)果顯示：截至2022年1月13日，106名接受至少一劑研究藥物的患者入組（Ia 期：n = 30;Ib 期：n = 76），并至少已經(jīng)接受過三種治療方案。納入的腫瘤種類包括卵巢癌（OC，n=52）、三陰性乳腺癌（TNBC，n=20）、ER+/Her2+乳腺癌（BC，n=16）、肺癌（n=3）、胰腺癌（n=2）等。

       在Ia期研究中，在3例患者（0.12、0.15、0.18mg/kg，n=1）中觀察到DLT，包括4級低磷血癥、中性粒細(xì)胞減少癥、發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少癥和3級高血糖、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）。最大耐受量（MTD）尚未達(dá)到。

       11例患者達(dá)到部分緩解（PR）（OC n=8，ER+/Her2+ BC n=2，TNBC n=1），30例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）。在32例FRα和/或TRPV6陽性表達(dá)的晚期鉑類耐藥OC 患者中，觀察到6例PR和16例SD。此外，在FRα/TRPV6受體高評分的富集OC患者中，觀察到6/18 PR（33.3%）和8/18 SD（44.4%）[6]。

       代表性藥物

       04

       REGN5093-M114

       REGN5093-M114是由再生元研發(fā)的c-Met雙表位ADC，由新型接頭連接微管組裝抑制劑M114（攜帶美登素衍生物M24）與靶向MET的人IgG4p雙特異性抗體REGN5093上的賴氨酸殘基共價(jià)結(jié)合而得。

       在MET過表達(dá)的臨床前癌癥模型中，REGN5093-M114顯示出顯著劑量依賴性抗腫瘤活性。

       2023年11月份，Drilon等人報(bào)道了一項(xiàng)開放標(biāo)簽、1/2期、首次人體、多中心劑量遞增研究，并擴(kuò)大了隊(duì)列評估REGN5093-M114在MET過表達(dá)NSCLC患者中的療效（NCT04982224）的試驗(yàn)方案[7]。

       REGN5093-M114將每3周靜脈注射一次，持續(xù)30分鐘，直到疾病進(jìn)展、無法耐受的不良事件或研究終止。

       劑量遞增的主要目標(biāo)是評估REGN5093-M114的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和最大耐受劑量和/或推薦的2期給藥方案。PK將包括對REGN5093-M114、總抗體和有效載荷M24的評估濃度。

       劑量擴(kuò)展的主要目的是評估REGN5093-M114在表達(dá)MET的NSCLC中的初步抗腫瘤活性，以客觀緩解率衡量。

       該研究兩個(gè)階段的次要目標(biāo)，包括評估REGN5093-M114治療的持久性和免疫原性。

       目前，這項(xiàng)研究正在招募患者。截至2023年3月30日，已招募五個(gè)劑量水平的17名患者（圖5）。

       圖5. REGN5093-M114臨床試驗(yàn)招募情況

       代表性藥物

       05

       AZD9592

       AZD9592是由阿斯利康基于自有ADC平臺開發(fā)的一款靶向EGFR和c-Met的雙抗ADC藥物，以新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑為載荷，對c- Met端親和力比EGFR端高15倍，目的是減少EGFR驅(qū)動(dòng)的正常組織中的毒性。

       2023年5月15日，AZD9592獲得CDE臨床試驗(yàn)?zāi)J(rèn)許可，擬用于單藥和與抗癌藥物聯(lián)合用藥治療晚期實(shí)體瘤。

       2023年AACR會(huì)議上，Comer等人報(bào)道了AZD9592臨床前活性數(shù)據(jù)：AZD9592單一療法在代表多種EGFR和cMET表達(dá)腫瘤類型的患者來源的異種移植（PDX）模型中顯示出體內(nèi)活性，包括EGFR突變體（EGFRm）和野生型NSCLC，以及頭頸部鱗狀細(xì)胞癌；在廣泛的臨床相關(guān)劑量水平下觀察到反應(yīng)（≥從基線腫瘤體積消退 30%），包括在最低劑量2 mg/kg治療EGFRm NSCLC腫瘤時(shí)，腫瘤抑制率為41%；AZD9592聯(lián)合奧希替尼在單獨(dú)使用奧希替尼治療進(jìn)展的患者的PDX模型，以及代表原發(fā)性耐藥（EGFR ex20ins）的模型中，也顯示出益處[8]。

       2023年的ASCO會(huì)議上，Aggarwal等人報(bào)道了AZD9592單藥或者聯(lián)合用藥的1期試驗(yàn)（EGRET）設(shè)計(jì)方案。

       試驗(yàn)分為兩個(gè)部分：

       1.評估AZD9592單藥治療具有EGFRm（致敏性L858R突變或外顯子19缺失）的轉(zhuǎn)移性NSCLC或EGFR野生型或復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC的患者；

       2. 評估AZD9592聯(lián)合奧希替尼治療EGFRm轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

       每個(gè)模塊將包括劑量遞增（A部分）和劑量擴(kuò)展（B部分）隊(duì)列。

       A部分的主要目標(biāo)是評估安全性和耐受性，并確定作為單一療法或與奧希替尼聯(lián)合治療的最大耐受劑量和/或推薦的2期AZD9592劑量。B部分的主要目標(biāo)是根據(jù)RECIST v1.1通過研究者評估的ORR，來評估安全性和耐受性以及抗腫瘤活性[9]。

       代表性藥物

       06

       CBP-1018

       CBP-1018是同宜醫(yī)藥基于Bi-XDC技術(shù)平臺開發(fā)的第一款以PSMA和FRα為靶點(diǎn)的雙抗ADC藥物，在臨床前的研究數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出對前列腺癌、腎細(xì)胞癌、肺腺癌和鱗癌等多種實(shí)體瘤良好的抗腫瘤效果。

       2023年的ESMO會(huì)議上，同宜醫(yī)藥臨床開發(fā)高級副總裁許沫博士報(bào)道了CBP-1018最新研究進(jìn)展：截至2023年4月27日，20例患者（18例轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）、1例膀胱癌和1例輸尿管癌）以6例劑量水平（DL）入組。沒有劑量限制性毒性（DLT）或與藥物相關(guān)的死亡觀察。

       在17例可評估的mCRPC患者中，觀察到5例疾病穩(wěn)定（SD），其中9例延遲給藥，6例因COVID-19而終止。在2例患者內(nèi)檢測到前列腺特異性抗原（PSA）降低50%。mCRPC患者的中位PFS為9.2個(gè)月（95%CI，1.7-9.2）。對于CBP-1018和游離MMAE的PK曲線，半衰期分別在0.54-1.15h和38.27-57.27h之間，多次給藥后兩種物質(zhì)均無積累[10]。

       代表性藥物

       07

       ZW49

       ZW49是Zymeworks公司開發(fā)的靶向HER2雙表位ADC，基于trastuzumab和pertuzumab的母單抗，靶向HER2受體，具有高抗腫瘤活性和長生存期。

       2018年11月，Zymeworks和百濟(jì)神州就Zymeworks的在研HER2靶向雙特異性抗體藥物ZW25和ZW49的臨床開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成了戰(zhàn)略合作。

       然而，2023年11月份，Zymeworks公布2023年第三季度財(cái)報(bào)時(shí)披露，百濟(jì)已終止與Zymeworks就HER2雙抗ADC ZW49項(xiàng)目合作。

       PART.

       03

       小結(jié)

       目前，尚無雙抗ADC獲批上市，全球有多款雙抗ADC進(jìn)入臨床，大藥企也紛紛加入布局，如BMS引入百利天恒的雙抗ADC藥物，市場前景明朗，未來可期。