療效價(jià)值支付計(jì)劃之下的CAR-T，有望“出圈”了？

       120萬(wàn)一針，治療效果不達(dá)標(biāo)，自費(fèi)部分退一半之后，是不是就該“效果不佳，費(fèi)用全退”了？

       近日，復(fù)星凱特與國(guó)藥控股聯(lián)合推出阿基侖賽療效價(jià)值支付計(jì)劃，根據(jù)支付計(jì)劃，不管是完全自費(fèi)，還是保險(xiǎn)賠付后的自費(fèi)部分，符合條件的患者在接受阿基侖賽治療后，若未能達(dá)到完全緩解（CR），將獲得一半費(fèi)用的返還，這一計(jì)劃，將在國(guó)內(nèi)CRA-T產(chǎn)品市場(chǎng)中掀起連鎖反應(yīng)。

       天價(jià)成最大攔路虎，年處方量100余張？

       眾所周知，CAR-T是嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細(xì)胞，可以HLA非依賴(lài)方式清除靶細(xì)胞，盡管療效優(yōu)勢(shì)顯著，但高昂的治療費(fèi)用卻成為了其市場(chǎng)商業(yè)化的最大“攔路虎”。

       阿基侖賽是復(fù)星凱特引進(jìn)吉利德的Yescarta進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移并獲權(quán)在中國(guó)進(jìn)行本地化生產(chǎn)的CAR-T產(chǎn)品，據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，治療復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤中國(guó)患者,與Yescarta在美臨床數(shù)據(jù)及真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)高度相似，總緩解率（ORR）79.2%，客觀緩解率83%，完全緩解率58%，4年總生存率44%, 能顯著提高患者總生存期及生活質(zhì)量。

       作為國(guó)內(nèi)首 款上市的CAR-T產(chǎn)品，阿基侖賽一度讓淋巴瘤患者燃起新的希望，其在2021年6月獲批用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者后，2023年6月，又獲批用于治療一線免疫化療無(wú)效或在一線免疫化療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的成人大B細(xì)胞淋巴瘤患者。

       然而顯著的療效以及不斷擴(kuò)大的適應(yīng)癥范圍，高昂的治療費(fèi)成了絕大多數(shù)患者的“攔路虎”，據(jù)復(fù)星凱特官網(wǎng)顯示，截至2023年底，僅有超600位患者接受了治療。

       晚于阿基侖賽近3個(gè)月在國(guó)內(nèi)獲批上市的瑞基奧侖賽，在市場(chǎng)推廣上也有著相同的命運(yùn)，截至2023年6月，共開(kāi)具處方259張。

       商業(yè)保險(xiǎn)依賴(lài)重，療效價(jià)值支付尋增量

       兩款CAR-T產(chǎn)品，盡管上市后每年都出現(xiàn)在醫(yī)保目錄初審名單中，但仍無(wú)緣目錄，CAR-T產(chǎn)品進(jìn)軍醫(yī)保的三進(jìn)三出，對(duì)高價(jià)的無(wú)奈體現(xiàn)，而城市惠民保和商業(yè)險(xiǎn)成了CAR-T產(chǎn)品提高患者接受程度的主要發(fā)力點(diǎn)。

       從瑞基奧侖賽的治療患者結(jié)構(gòu)也可以得出結(jié)論，截至2023年6月，瑞基奧侖賽列入62個(gè)商業(yè)險(xiǎn)產(chǎn)品及91個(gè)地方政府補(bǔ)充醫(yī)療險(xiǎn)計(jì)劃，完成回輸患者的保險(xiǎn)獲益比例由2022年上半年的18.75%提高至2023年上半年的49.41%（2021年因保險(xiǎn)計(jì)劃滯后性，不考慮）。

       反而言之，盡管瑞基奧侖賽開(kāi)具處方數(shù)和完成回輸患者數(shù)處于年度增長(zhǎng)趨勢(shì)，但非保險(xiǎn)獲益回輸患者，對(duì)其接受程度已由2021年的100%下降至2023年上半年的50.59%，可見(jiàn)CAR-T產(chǎn)品的推廣基本依賴(lài)保險(xiǎn)計(jì)劃覆蓋的患者程度。

       接受瑞基奧侖賽治療患者結(jié)構(gòu)

       圖片來(lái)源：根據(jù)藥明巨諾報(bào)告整理

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，瑞基奧侖賽治療患者的保險(xiǎn)賠付比例為38%-100%，取其中值69%，一針自費(fèi)仍高達(dá)30萬(wàn)元，加上檢查、住院、控制副作用、ICU等圍治療期費(fèi)用，對(duì)于絕大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，仍不敢一試，人財(cái)兩空是最大的擔(dān)憂。

       如今，復(fù)星凱特的療效價(jià)值支付計(jì)劃，相當(dāng)于放棄部分未完全緩解患者的利潤(rùn)比，如果以復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的療效數(shù)據(jù)來(lái)看，58%的完全緩解比例，加之31%的平均自費(fèi)比例，相當(dāng)于是原有收入基礎(chǔ)上的93.49%。

       看似唬人的半價(jià)，噱頭十足，對(duì)于利潤(rùn)的損失卻無(wú)關(guān)緊要，更可能借此打開(kāi)國(guó)內(nèi)CAR-T產(chǎn)品在醫(yī)保之外尋求增量之門(mén)，半價(jià)之后，或許還會(huì)有“效果不佳，費(fèi)用全退”也說(shuō)不定。

       價(jià)格之外，新的“攔路虎”需注意

       Kymriah是全球首 款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品，2017年8月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，Kymriah在上市的第6年（2022年），市場(chǎng)銷(xiāo)售額一改之前穩(wěn)定增長(zhǎng)狀態(tài)，出現(xiàn)了2.65%的下滑（按人民幣統(tǒng)計(jì)）。

       圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       時(shí)間進(jìn)入到2023年，Kymriah的市場(chǎng)疲軟仍未改變，據(jù)諾華2023年Q3財(cái)報(bào)顯示，前三季度，Kymriah銷(xiāo)售額為3.88億美元，同比下降2.27%，且在Q2和Q3兩個(gè)單季連續(xù)下滑，分別為-5.43%和-8.06%，按照2022年5.36億美元和2022年第四季1.39億美元的銷(xiāo)售額成績(jī)對(duì)比，2023年Q4銷(xiāo)售額要同比增長(zhǎng)8.83%才能與2022年持平，顯然，Kymriah很大可能辦不到。

6

       圖片來(lái)源：諾華2023年Q3財(cái)報(bào)

       值得注意的是，Kymriah在2022年又獲美國(guó)FDA和歐盟批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤患者，按常理，適應(yīng)癥的擴(kuò)展，會(huì)帶來(lái)市場(chǎng)規(guī)模的增長(zhǎng)，相反，2022年卻成了Kymriah市場(chǎng)疲軟轉(zhuǎn)折年，到底因?yàn)槭裁矗?/p>

       療效之戰(zhàn)成了Kymriah的滑鐵盧，同樣獲批用于治療大B細(xì)胞淋巴瘤的三款CAR-T產(chǎn)品中，Yescarta和Breyanzi的客觀緩解率（ORR）和完全緩解率（CR），均優(yōu)于Kymriah，且細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）均低于Kymriah。

       圖片來(lái)源：氨基觀察

       CAR-T上市產(chǎn)品雖不多，但已進(jìn)入內(nèi)卷模式，全球已獲批上市的10款CAR-T產(chǎn)品，適應(yīng)癥均為腫瘤癌癥領(lǐng)域，其中，淋巴瘤最多，其次為多發(fā)性骨髓瘤和白血??；靶點(diǎn)方面，靶向CD19多達(dá)7款，剩余3款靶向BCMA，值得注意的是，3款靶向BCMA的產(chǎn)品適應(yīng)癥均為多發(fā)性骨髓瘤，適應(yīng)癥和靶點(diǎn)的集中，是導(dǎo)致Kymriah在上市第6年，就在內(nèi)卷之爭(zhēng)中被PK掉的主要原因。

       資料來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       據(jù)西南證券統(tǒng)計(jì)，截至2023年Q1，全球CAR-T療法有1332個(gè)在研項(xiàng)目，其中1290個(gè)為腫瘤領(lǐng)域，CAR-T的內(nèi)卷還在不斷升級(jí)中。

       國(guó)產(chǎn)CAR-T誰(shuí)將出圈？

       今天的CAR-T正在走昨天PD-1/L1的老路，差異化才是出圈的關(guān)鍵。

       2023年12月26日，亙喜生物與阿斯利康達(dá)成最終收購(gòu)協(xié)議，阿斯利康以首付款及潛在或有價(jià)值付款合計(jì)約12億美元，收購(gòu)總亙喜生物，較前一交易日收盤(pán)價(jià)溢價(jià)86%。

       成立不足6年的亙喜生物，“年齡”與Kymriah同“歲”，在Kymriah跌下“神壇”同時(shí)，卻被MNC看中，是因其管線既不完全偏向“兵家”必爭(zhēng)之地的淋巴瘤，也不偏向靶點(diǎn)“戰(zhàn)場(chǎng)”最集中的CD19或BCMA。

       亙喜生物管線中的5款產(chǎn)品，有4款為雙靶點(diǎn)，進(jìn)展最快的GC012F選擇了同時(shí)靶向最成熟的CD19和BCMA，除了腫瘤適應(yīng)癥外，用于治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（rSLE）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)分別獲中美批準(zhǔn)，另外兩款已公開(kāi)靶點(diǎn)的雙靶點(diǎn)產(chǎn)品，也均以成熟靶點(diǎn)+CD7布局，從而避開(kāi)內(nèi)卷之爭(zhēng)。

       圖片來(lái)源：亙喜生物官網(wǎng)

       且雙靶點(diǎn)CAR-T療效也較為優(yōu)異，據(jù)亙喜生物在第65屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)布的GC012F治療多發(fā)性骨髓瘤IIT臨床數(shù)據(jù)顯示，總體應(yīng)答率（ORR）為100%，微小殘留病灶陰性的嚴(yán)格完全緩解率（MRD-sCR）為95.5%，GC012F有望成為針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤，以及多類(lèi)惡性血液瘤和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新一代治療方案。

       值得一提的是，亙喜生物的差異化布局還體現(xiàn)在生產(chǎn)工藝上，其FasTCAR技術(shù)平臺(tái)最大優(yōu)勢(shì)在于可將細(xì)胞生產(chǎn)周期由傳統(tǒng)的1-6周縮短至次日完成，從而降低患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，不僅解決現(xiàn)有CAR-T的關(guān)鍵難題，且能降低生產(chǎn)成本。

       圖片來(lái)源：亙喜生物官網(wǎng)

       無(wú)獨(dú)有偶，同樣專(zhuān)注于CAR-T的西比曼生物也受到MNC追捧，2023年12月，先后與阿斯利康和強(qiáng)生旗下楊森制藥針對(duì)3款CAR-T產(chǎn)品達(dá)成新合作協(xié)議，其中與阿斯利康達(dá)成C-CAR031合作協(xié)議；與楊森制藥達(dá)成C-CAR039和C-CAR066合作協(xié)議。值得一提的是，3款產(chǎn)品中，C-CAR039為雙靶點(diǎn)（CD20/CD19），C-CAR066和C-CAR031分別靶向CD20和GPC3，同樣是避開(kāi)了最熱門(mén)靶點(diǎn)。

       圖片來(lái)源：西比曼生物官網(wǎng)

       在技術(shù)平臺(tái)方面，與亙喜生物一樣突破常規(guī)技術(shù)的，還有科濟(jì)藥業(yè)，除了3款常規(guī)技術(shù)的CAR-T產(chǎn)品外，還有5款不同于常規(guī)技術(shù)的4種不同技術(shù)產(chǎn)品已進(jìn)入臨床階段。

       圖片來(lái)源：科濟(jì)藥業(yè)官網(wǎng)

       此外，瑞順生物的成本差異化布局也取得進(jìn)展，RJMty19用于治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床申請(qǐng)，在2023年12月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。

       值得一提的是，RJMty19雖然靶向CD19，但其是全球首 款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的未經(jīng)基因編輯的“現(xiàn)貨通用型” CAR-DNT產(chǎn)品，與目前已上市的7款自體CD19-CAR-T產(chǎn)品相比，具有可實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化制備、制備成本低、患者即時(shí)可用等優(yōu)點(diǎn)，將根本改變自體CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化推廣難的劣勢(shì)。

       小 結(jié)

       不同于其他創(chuàng)新藥，CAR-T產(chǎn)品的主要差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)除了療效，還受制備成本，以及患者治療等待周期等多種因素影響，因此，未來(lái)的CAR-T市場(chǎng)，僅靠保險(xiǎn)獲益推廣，以及疊加療效價(jià)值支付的全面“開(kāi)花”，仍不具備競(jìng)爭(zhēng)力，預(yù)計(jì)有較多的CAR-T產(chǎn)品（含管線產(chǎn)品）被擠到市場(chǎng)邊緣自生自滅