首款Claudin18.2被FDA拒絕批準(zhǔn)上市

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作者：winston 來(lái)源：佰傲谷BioValley

2024-01-26

近日（1月9日），安斯泰來(lái)的Claudin18.2單抗zolbetuximab收到了FDA發(fā)出的完整回復(fù)函，暫時(shí)拒絕批準(zhǔn)上市，作為Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌的一線治療方案。

在CRL信函中，F(xiàn)DA指出了zolbetuximab第三方生產(chǎn)工廠未解決的缺陷，表示不能在原定的PDUFA日期前批準(zhǔn)該藥上市。其中，F(xiàn)DA未對(duì)zolbetuximab的臨床數(shù)據(jù)提出任何疑問(wèn)，也沒(méi)有要求開(kāi)展額外的臨床試驗(yàn)。安斯泰來(lái)表示，這些生產(chǎn)缺陷不會(huì)造成任何安全性和有效性數(shù)據(jù)的隱患，公司正在與FDA和第三方制造商密切合作，以盡快解決該生產(chǎn)缺陷。

成藥性已被成功驗(yàn)證

Claudin蛋白是組成細(xì)胞間緊密連接的一種跨膜蛋白，主要是調(diào)節(jié)屏障結(jié)構(gòu)的滲透性。其中Claudin 18.2是一個(gè)高度特異性的細(xì)胞表面分子，在原發(fā)胃癌及轉(zhuǎn)移癌癥中大部分都表達(dá)，在肺癌，胰腺癌，卵巢癌中也能觀察到Claudin18.2分子的激活表達(dá)，在正常的組織中僅表達(dá)在分化的胃粘膜上皮細(xì)胞上。作為一個(gè)高度特異及細(xì)胞膜表面表達(dá)的蛋白，Claudin18.2成為了腫瘤靶向治療的理想靶點(diǎn)。

Claudin蛋白是組成細(xì)胞間緊密連接的一種跨膜蛋白，主要是調(diào)節(jié)屏障結(jié)構(gòu)的滲透性

Zolbetuximab最早為Ganymed公司開(kāi)發(fā)，在2016 ASCO上得到正式亮相，Zolbetuximab驚艷的臨床數(shù)據(jù)，是這一年ASCO會(huì)議上的最大亮點(diǎn)。

2016年ASCO會(huì)議上，Ganymed公司報(bào)告了Zolbetuximab聯(lián)合/不聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療EOX的II期臨床研究（FAST）結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在高表達(dá)Claudin18.2晚期胃癌患者中，IMAB362+化療組患者的生存期是化療的兩倍（16.7對(duì)9個(gè)月）。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在高表達(dá)Claudin18.2晚期胃癌患者中，IMAB362+化療組患者的生存期是化療的兩倍（16.7對(duì)9個(gè)月）。

這一優(yōu)秀的數(shù)據(jù)使Ganymed光速被安斯泰來(lái)制藥以14億美元收購(gòu)，Claudin18.2靶點(diǎn)也在企業(yè)中變得炙手可熱。

作為這個(gè)靶點(diǎn)的領(lǐng)頭人，Zolbetuximab之后的臨床數(shù)據(jù)也沒(méi)叫人失望。2022年11月23日，安斯泰來(lái)宣布，Zolbetuximab作為Claudin18.2陽(yáng)性胃癌/胃食管交界腺癌的一線用藥的III期臨床試驗(yàn)達(dá)到其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的臨床終點(diǎn)，這也是在Ⅲ期臨床取得成功的首個(gè)Claudin 18.2靶向藥。2022年12年16日，安斯泰來(lái)又宣布其第二項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)GLOW成功，該達(dá)到了PFS的主要終點(diǎn)和OS的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

這兩個(gè)大III期臨床的成功驗(yàn)證了這個(gè)靶點(diǎn)的成藥性，2023年6月9日，安斯泰來(lái)在日本提交了Zolbetuximab上市申請(qǐng)，作為Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌的一線治療。

2023年7月6日，Zolbetuximab在美的的BLA申請(qǐng)獲得FDA受理并授予優(yōu)先審評(píng)資格。其適應(yīng)癥為一線治療Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌。

國(guó)內(nèi)各個(gè)技術(shù)路線卷

2016ASCO上的驚艷亮相，使得Claudin 18.2 一舉成為行業(yè)的熱門靶點(diǎn)，研發(fā)熱情迅速傳導(dǎo)至國(guó)內(nèi)，成為國(guó)內(nèi)最熱衷布局的靶點(diǎn)之一。近30余家圍繞該靶點(diǎn)展開(kāi)了密集的管線開(kāi)發(fā)，技術(shù)路線覆蓋了單抗、雙抗、ADC以及CAR-T等當(dāng)下創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)的主流方向。

除了布局者眾之外，多家企業(yè)圍繞Claudin18.2還進(jìn)行了多個(gè)技術(shù)路線開(kāi)發(fā)。以信達(dá)為首，對(duì)Claudin18.2展開(kāi)全方布局，信達(dá)4種路線Claudin18.2靶向藥全部進(jìn)入臨床，覆蓋單抗、雙抗、ADC和CAR-T。除此之外，科濟(jì)生物、石藥集團(tuán)、齊魯制藥、禮新醫(yī)藥至少都擁有2種（及以上）技術(shù)路線的Claudin18.2靶向藥。

除了布局者眾之外，多家企業(yè)圍繞Claudin18.2還進(jìn)行了多個(gè)技術(shù)路線開(kāi)發(fā)

鑒于國(guó)內(nèi)密集且快速的布局，在Claudin18.2的ADC、雙抗、CAR-T各個(gè)路線上，國(guó)內(nèi)均有進(jìn)度全球領(lǐng)先的管線，這也導(dǎo)致了海外藥企紛紛引進(jìn)國(guó)產(chǎn)Claudin18.2藥物，和鉑醫(yī)藥、禮新醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、石藥集團(tuán)等Claudin18.2候選人相繼授權(quán)出海。

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