創(chuàng)新藥一哥的「小秘密」

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作者：Kris. 來源：藥渡

2024-01-25

1月17日，羅氏在ASCO胃腸道腫瘤研討會上提交了其TIGIT單抗Tiragolumab治療一線治療食管鱗狀細(xì)胞癌最新的三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該研究達(dá)到了OS和PFS雙重主要終點(diǎn)。

羅氏對TIGIT靶點(diǎn)也頗為執(zhí)著，面對過往的多次失敗，終于在這個(gè)靶點(diǎn)上擦出了一絲成功的火光。

反觀過往作為TIGIT靶點(diǎn)的堅(jiān)定“追隨者”，“創(chuàng)新藥一哥”百濟(jì)神州卻在最新的JPM大會中，對TIGIT只字不提，有意在淡化TIGIT管線在公司的位置。

過去很長一段時(shí)間，TIGIT單抗歐司珀利單抗一直被認(rèn)為是百濟(jì)神州繼澤布替尼、替雷利珠單抗商業(yè)化后的“接力者”。如今公司淡化市場對TIGIT管線成藥預(yù)期后，未來其是否會成為百濟(jì)神州的意外之喜？

TIGIT重燃星火，可惜是小火苗

羅氏Tiragolumab是全球最快進(jìn)入臨床三期的TIGIT單抗，早在2016年就進(jìn)入臨床階段，截至2023年底已經(jīng)登記約50項(xiàng)臨床，其中包括8個(gè)三期臨床，針對四大適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌和肝細(xì)胞癌。

目前，針對非小細(xì)胞肺癌治療的SKYSCRAPER-01和小細(xì)胞肺癌的SKYSCRAPER-02均未達(dá)到臨床終點(diǎn)。

而關(guān)于最新公布的SKYSCRAPER-08臨床，引發(fā)了不少行業(yè)投資者的爭論，主要圍繞的是三個(gè)核心要點(diǎn)。

1）入組人群：盡管該數(shù)據(jù)在美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會公布，但其入組的461例患者均為亞洲人種，食管鱗癌在中國乃至亞洲地區(qū)高發(fā)，可沒有一定比例歐美人種的數(shù)據(jù)，單憑此數(shù)據(jù)根本無法獲得FDA的批準(zhǔn)。

不過，該項(xiàng)臨床的成功很可能一開始就瞄準(zhǔn)中國及亞洲地區(qū)，羅氏早前財(cái)報(bào)中提到Tiragolumab針對食管鱗癌的首項(xiàng)NDA將會在中國。

2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)：對照組的設(shè)計(jì)成為討論的中心，目前晚期ESCC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療是PD-(L)1抑制劑加含鉑雙藥化療。該實(shí)驗(yàn)中的對照組為安慰劑加化療組，顯然沒有將當(dāng)前的最佳療法設(shè)置為對照組，如此臨床設(shè)計(jì)下得出的陽性結(jié)果能否讓審批機(jī)構(gòu)信服也成疑問。

值得注意的是，羅氏正進(jìn)行另一項(xiàng)SKYSCRAPER-07的試驗(yàn)，其結(jié)果被視為能否真正對ESCC患者的決定性驗(yàn)證。該3期試驗(yàn)分為三個(gè)隊(duì)列，一組是tiragolumab與阿替利珠單抗聯(lián)用，一組阿替利珠加安慰劑，最后一組接受兩種安慰劑，該試驗(yàn)將在2027年才會有結(jié)果。

3）適應(yīng)癥：對于TIGIT這種免疫檢查靶點(diǎn)來說，原本如果能夠與PD-1抑制劑等聯(lián)用做出在肺癌領(lǐng)域較PD-1更好的效果，將會有巨大的市場空間。如今在肺癌各細(xì)分適應(yīng)癥的連續(xù)失敗，旁落到食管癌這樣在歐美地區(qū)極小的適應(yīng)癥，無疑將極大降低市場對于Tiragolumab的信心。

也是基于以上三點(diǎn)，SKYSCRAPER-08臨床結(jié)果的公布，并未引起關(guān)于TIGIT單抗成藥的“呼聲”，市場投資者仍持保留態(tài)度。

歐司珀利單抗能成藥嗎？

如今尚不能給出答復(fù)，但從目前的情況看，百濟(jì)神州確實(shí)面臨著挺多的壓力和困難，但看得出來公司依舊沒有放棄。

自諾華選擇放棄TIGIT的選擇權(quán)以來，翻閱百濟(jì)神州2022年中報(bào)以來的管線圖，TIGIT歐司珀利單抗的布局的適應(yīng)癥并未出現(xiàn)較大的變化，與羅氏類似，依舊圍繞非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肝癌、食管癌、宮頸癌等多個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥。

2022年與2023年歐司珀利單抗實(shí)體瘤適應(yīng)癥對比

圖片來源：瞪羚社

另外，除了先驅(qū)羅氏們TIGIT同靶點(diǎn)分子臨床結(jié)果的起伏影響著后來者心態(tài)之外，百濟(jì)神州已公布的部分早期臨床數(shù)據(jù)，也為投資者對歐司珀利單抗能否成藥多了一些擔(dān)憂。

在2023ESMO大會上百濟(jì)神州公布了晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的二期臨床數(shù)據(jù)，其治療組為“歐司珀利單抗+貝伐珠單抗生物類似藥+替雷利珠單抗”（O+B+T，入組62例患者），對照組為“貝伐珠單抗生物類似藥+替雷利珠單抗”（B+T，入組32例患者），臨床結(jié)果顯示加入歐司珀利單抗后患者在ORR上并未顯著獲益，反而增加了不良反應(yīng)。

針對這個(gè)結(jié)果，也有投資者質(zhì)疑在另一個(gè)羅氏Tiragolumab相似的肝癌臨床上，其對照組為貝伐珠單抗和自家PD-1抗體T藥二聯(lián)，ORR卻僅有11.1%，百濟(jì)神州上述試驗(yàn)過強(qiáng)的對照組結(jié)果是否阻礙了試驗(yàn)獲得陽性結(jié)果。

無論如何，就目前已有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)背景，在歐司珀利單抗能否成藥的問題上蒙上了一層厚厚的陰霾。

百濟(jì)神州速攻血液瘤

在最近結(jié)束的2024年JPM大會上，百濟(jì)神州介紹了公司的血液腫瘤和實(shí)體瘤領(lǐng)域產(chǎn)品管線，但公司在血液瘤的后期管線強(qiáng)度和催化劑，顯然遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于實(shí)體瘤。

在實(shí)體瘤領(lǐng)域，百濟(jì)神州著重介紹了PD-1替雷利珠單抗未來全球更多新適應(yīng)癥獲批及相關(guān)聯(lián)合療法的催化，其次則是多個(gè)早期管線將會有早期進(jìn)展，包括CDK4抑制劑、PanKRAS抑制劑、PRMT5抑制劑、EGFR CDA及三款A(yù)DC候選藥物等。

在血液瘤領(lǐng)域，整體管線確定性和中短期的催化更強(qiáng)。

繼BTK抑制劑之后，Bcl-2抑制劑進(jìn)入全球臨床三期階段，以尋求在慢淋（CLL）領(lǐng)域和澤布替尼聯(lián)用打敗維奈克拉與奧妥珠單抗組合，同時(shí)公司將在2024年年內(nèi)獲得針對多項(xiàng)適應(yīng)癥的臨床數(shù)據(jù)，包括B細(xì)胞惡性腫瘤、MM、MDS和AML等。

最吸引投資者眼球的便是公司的BTK CDAC管線（BTK protac），公司計(jì)劃在計(jì)劃在2024年啟動該藥針對MCL和CLL的3期研究。

要知道，BTK CDAC剛剛完成臨床一期不久，在2024年直接開大三期，顯然可能其展現(xiàn)出的初步療效獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。（臨床一期初步數(shù)據(jù)顯示：在26例復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞惡性腫瘤患者中ORR達(dá)到67%，最高劑量500mg，并擁有良好的療效和安全性。）

臨床一期初步數(shù)據(jù)顯示：在26例復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞惡性腫瘤患者中ORR達(dá)到67%，最高劑量500mg，并擁有良好的療效和安全性。