一款“同類最 佳”TYK2抑制劑的破產(chǎn)

       無論是在FDA批準(zhǔn)首 個TYK2抑制劑上市時，還是當(dāng)武田以最高60億美元買下該賽道的競品，Ventyx Biosciences都迎來股價大漲。但隨著研究的推進，這家手握同類資產(chǎn)的Biotech正面臨尷尬的處境。

       關(guān)于TYK2抑制劑的角逐仍在繼續(xù)，只不過，差距正被肉眼可見地拉開了。

       一方面，拔得頭籌的Sotyktu快速放量，根據(jù)BMS的2023年第三季度報告，這款first-in-class產(chǎn)品貢獻了6600萬美元的營收，而前9個月的銷售額已達1.07億美元。10月19日，Sotyktu在中國獲批，考慮到此前的業(yè)績主要來自美國本土，國際化的突破無疑會進一步推高該藥收入。

       至于其他在研，例如嫁入豪門的NDI-034858（已更名為TAK-279），也準(zhǔn)備進入III期臨床。武田不久前透露，11月20日將啟動該藥治療中重度斑塊狀銀屑病的相關(guān)研究。

       相比之下，致力于開發(fā)自身免疫疾病與炎癥療法的Ventyx可謂經(jīng)營慘淡，接連受挫。

       先是在10月9日，代號為VTX002的S1P1受體調(diào)節(jié)劑的II期臨床獲得積極結(jié)果，消息公布當(dāng)日，Ventyx股價卻跌去近20%。業(yè)內(nèi)部分聲音擔(dān)心，VTX002差強人意的表現(xiàn)不足以挑戰(zhàn)BMS、輝瑞的領(lǐng)先地位——BMS的Zeposia于2021年5月獲得FDA批準(zhǔn)，輝瑞的etrasimod也遞交了上市申請。此外，VTX002還面臨著來自其他靶點分子的競爭，比方說JAK其他亞型和TL1A。

       VTX002試圖顛覆先行者的故事框架，也可以在TYK2抑制劑VTX958上看見。

       2023年研發(fā)日活動上，Ventyx對VTX958的定位，是一款有望超越Sotyktu的潛在best-in-class產(chǎn)品。可到了11月6日，隨著II期結(jié)果出爐，VTX958兩項涉及銀屑病的臨床研究被終止。Ventyx放棄了爭奪Sotyktu已獲批的市場。

       準(zhǔn)確來說，VTX958并沒有完全宣判死刑。Ventyx還將為該藥治療克羅恩病的II期試驗招募患者，然而，如果有哪款競品能全面超越Sotyktu，這個選項是VTX958的可能性變得越發(fā)渺茫。

       1

       “失敗”的II期臨床

       VTX958之所以被寄予厚望，或者說，此前市場之所以相信一個潛在best-in-class產(chǎn)品的故事，是確有其數(shù)據(jù)支撐的。

       從選擇性上比較，VTX958好于Sotyktu；從免疫活性方面看，VTX958同樣好過Sotyktu。此外，VTX958的安全性也表現(xiàn)得更好，給藥頻率更低。這些差異化足以讓外界充滿想象：如果Sotyktu是一款銷售峰值在40億美元的大藥，為什么VTX958不是呢？

       2022年8月，Ventyx報告了VTX958的早期試驗數(shù)據(jù)。這項I期臨床招募96名健康受試者，VTX958在所有劑量組中均具有良好的耐受性。Sotyktu針對銀屑病的III期研究中測試了每日6mg的劑量。而在I期試驗中，VTX958可達到每天兩次總共350mg的劑量。

       上述結(jié)果強化了VTX958的成藥希望。2022年12月，Ventyx完成II期臨床SERENITY PsO Trial的首例患者給藥。這項研究希望招募約200名受試者，通過16周的治療，以評估VTX958對于中重度斑塊型銀屑病的療效。

       根據(jù)Ventyx披露，該研究的主要臨床終點是第16周時達到PASI-75（銀屑病面積與嚴重性指數(shù)評分改善75%以上）的患者比例，次要終點指標(biāo)包括PASI-90/100（銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)改善至少90%）、sPGA 0/1（頭皮皮損清除或基本清除）。

       事實證明，在225mg、300mg兩種高劑量組，VTX958都達到了主要終點和次要終點，并未觀察到與藥物相關(guān)的嚴重不良事件。然而，這一結(jié)果卻與Ventyx內(nèi)部設(shè)定的期待相去甚遠。

       橫向?qū)Ρ萐otyktu的數(shù)據(jù)——治療16周的PASI-75/90/100指標(biāo)上，其中一項III期數(shù)據(jù)分別為58%、36%、42%，另一項III期數(shù)據(jù)分別為53%、27%、10%——便可以理解Ventyx的憂慮。

       盡管VTX958和Sotyktu的療效相當(dāng)，但對于一個高度競爭的治療市場，平庸就是原罪。

       隨著業(yè)界對銀屑病機制研究的深入，治療手段也持續(xù)升級，IL-17抑制劑、IL-12/23抑制劑等特異性強的創(chuàng)新療法持續(xù)涌現(xiàn)。IQVIA Forecast Link預(yù)測，2020年到2029年，全球銀屑病藥物市場規(guī)模將以3%年復(fù)合增長率的速度擴容，達到335億美元。

       也就是說，不單單與Sotyktu相比，VTX958想要脫穎而出，勢必也得趕超其他靶點通路的競品，例如當(dāng)紅的IL-17抑制劑，這個細分賽道催生出Cosentyx（諾華）、Taltz（禮來）這樣的年銷數(shù)十億美元的重磅炸 彈。

       VTX958顯然沒有準(zhǔn)備好。鑒于此次失利，Ventyx決定終止該藥正在進行中的用于斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎的II期臨床開發(fā)。

       這意味著，治療克羅恩病的II期臨床將是VTX958僅剩的翻身機會。截至9月30日，Ventyx的手頭的流動資金所剩無多，現(xiàn)金、現(xiàn)金等價物和有價證券余額約為3億美元。而前述臨床的中期療效分析，最早要到2024年第一季度進行。

       2

       TYK2，沒有黑框

       想理解VTX958的野望，我們需要將其放在一個更大的背景，JAK蛋白家族。

       TYK2是第一個被描述的JAK家族成員，但大概因為彼時尚未形成JAK的概念，TYK2的命名并為遵循該家族其他成員的規(guī)則（JAK1、JAK2、JAK3）。而在成藥的長跑中，TYK2抑制劑也可謂姍姍來遲。

       2011年，全球首 款JAK1/2抑制劑Jakafi獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療中?；蚋呶９撬枥w維化患者。此后，憑借先發(fā)優(yōu)勢以及在紅細胞增多癥、移植物抗宿主病等疾病市場的持續(xù)滲透，Jakafi的銷售額狂飆突進，2022年營收近40億美元，領(lǐng)跑JAK抑制劑市場。

       Jakafi的成功，吸引了更多MNC的關(guān)注。緊隨其后，來自輝瑞、諾華等競品也加入角逐，并將戰(zhàn)場逐步延伸到更多的領(lǐng)域。

       這些重磅炸 彈的成功，很大程度上離不開JAK背后的機制廣泛。作為JAK-STAT信號通路的核心，JAK參與了包括干細胞增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等在內(nèi)的多種重要生物學(xué)過程。例如，JAK1主要涉及急性淋巴細胞白血病等方面，JAK2則指向紅細胞增多癥、骨髓纖維化等疾病。

       但問題是，這種廣譜性有時也會令其畫地為牢。

       2019年2月和7月，F(xiàn)DA就曾警告稱，Xeljanz可能會增加患者血栓和死亡的風(fēng)險，因此對其說明書加上黑框警告。兩年后，輝瑞一項長達6年的研究失敗，F(xiàn)DA又一次強調(diào)了該藥“出現(xiàn)嚴重心臟相關(guān)問題和癌癥的風(fēng)險增加”。

       實際上，近年JAK抑制劑都蒙受著藥監(jiān)部門關(guān)于安全性的詰問。2021年9月，F(xiàn)DA甚至給當(dāng)時所有用于關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑作出黑框警告。

       癥結(jié)在于，JAK蛋白家族的成員都有JAK同源結(jié)構(gòu)域（JH），JH1為正常的激酶結(jié)構(gòu)域，JH2被稱作偽激酶結(jié)構(gòu)域。大部分的JAK抑制劑都是采用競爭性的策略，搶先結(jié)合相關(guān)位點，抑制JAK通路的活化。可由于JH1結(jié)構(gòu)域高度相似，想要做到足夠的選擇性并不容易。

       如果瞄準(zhǔn)無催化活性、但結(jié)構(gòu)上跟JH1類似的JH2，是否既可以起到調(diào)控效果，又能最大限度控制脫靶風(fēng)險？BMS的策略正是如此。

       基于作用范圍更加聚焦（主要涉及IL-23、IL-17等細胞因子）的TYK2，加上對JH2的靶向，變構(gòu)抑制劑Sotyktu應(yīng)運而生。2022年9月，得到FDA批準(zhǔn)的Sotyktu成為10年來首 款銀屑病治療口服藥物——沒有黑框警告。

       BMS的搶灘成功，進一步激發(fā)了業(yè)界對于開發(fā)TYK2抑制劑的熱情。同年12月，武田與Nimbus達成40億美元預(yù)付款、20億美元里程碑款的合作，引進了后者的fast follow競品NDI-034858。

       而作為一家Biotech，Ventyx也當(dāng)仁不讓。它不想簡單地做fast follow，它的目標(biāo)，是要對Sotyktu進行超越，從而搶占這個解決了安全性問題的“后JAK”時代的廣闊市場。

       3

       誰是best-in-class？

       盡管Ventyx的嘗試遭遇挫折，但我們卻不能立馬說，這種挑戰(zhàn)只是匹夫之勇。需要看的，拿到“首 款TYK2抑制劑”之名的Sotyktu，其實并不完 美。

       既往研究提示，Sotyktu對JAK1的JH1選擇性很好，不過，它卻仍會與JAK1的JH2結(jié)合。也就是說，Sotyktu并沒有完全避免掉誤傷的風(fēng)險，代入到其他類型的JAK抑制劑歷史，便可以預(yù)期，日后一旦被打上安全性問題的標(biāo)簽，Sotyktu的日子便不太好過。

       VTX958至少在這個層面上，確實表現(xiàn)出過比Sotyktu更優(yōu)的選擇性潛力。與之相似的，還有如今歸入武田旗下的TAK-279。

       在此之前，TAK-279最初的研發(fā)者Nimbus，首先找到的是針對TYK2 JH1的抑制劑。根據(jù)該團隊的說法，這個分子對JAK2具有高度選擇性，對JAK1和JAK3具有中等選擇性。然而，BMS發(fā)表的一項研究，證實了通過靶向變構(gòu)位點（JH2）來設(shè)計高選擇性的TYK2抑制劑，于是Nimbus決定轉(zhuǎn)頭研究與TYK2 JH2選擇性結(jié)合、干擾激酶活性的變構(gòu)抑制劑。

       Nimbus稱，基于結(jié)構(gòu)，該公司利用一個殘基的差異，消除了分子對JAK1 JH2的結(jié)合?？蛇@種設(shè)計是否能真正轉(zhuǎn)化成臨床優(yōu)勢，還有待更多驗證。

       來自VTX958的經(jīng)歷，或許是一個警示。通過構(gòu)象優(yōu)化，VTX958的選擇性比Sotyktu高得多，卻未能通過II期臨床的檢驗。如果說是試驗設(shè)計問題，那么TAK-279的回旋余地更大。反之，當(dāng)VTX958的破產(chǎn)被指向變構(gòu)設(shè)計方案的有效性，武田就得考慮做更多的早期研究。

       至少目前，TAK-279牢牢占據(jù)著fast follow的第一梯隊，尚未出局就代表著反超的資本與希望。

       此外，在TYK2變構(gòu)抑制劑的探索上，另一家Biotech Alumis，開發(fā)了一款名為ESK-001的在研藥物。2022年9月，ESK-001進入II期臨床Stride研究。

       中國也有幾家藥企的等候選管線進入臨床開發(fā)。其中，BGB-23339是百濟神州儲備的TYK2變構(gòu)抑制劑。2021年11月，百濟神州啟動了相關(guān)I期臨床，依照臨床方案，這次試驗將在澳大利亞、中國招募至多115名健康受試者。BGB-23339作為早期研發(fā)項目，還出現(xiàn)在百濟神州新近的公告里。

       另一家受到關(guān)注的中國Biotech是諾誠健華。該公司披露的TYK2變構(gòu)抑制劑包括ICP-332、ICP-488，分別處在II期和I期臨床。

       當(dāng)然，也并非所有藥企都只盯著TYK2。例如輝瑞，就嘗試開發(fā)雙靶點抑制劑，來提高藥物療效。

       2022年6月，輝瑞和Roivant共同成立了專注于自身免疫療法的Priovant。這家新公司從輝瑞繼承了兩款TYK2抑制劑，其中之一便是靶向TYK2和JAK1的brepocitinib。

       目前，brepocitinib正在10余項I期和II期試驗中進行評估。其中，針對銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、斑禿和化膿性汗腺炎的5項II期研究，均產(chǎn)生了具有統(tǒng)計意義和臨床意義的結(jié)果。

       值得注意的是，現(xiàn)有的資料顯示，brepocitinib并未和已獲批的JAK抑制劑拉開差距。雙靶點給該藥帶來更好療效的同時，似乎也保留了其他JAK亞型抑制劑的安全性風(fēng)險。

       到今年3月，Biohaven宣布，以1000萬美元現(xiàn)金預(yù)付款和1000萬美元的Biohaven股權(quán)，以及總計高達9.5億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑費用，從高光制藥獲得BHV-8000除中國外的全球獨家許可。這款TYK2/JAK1抑制劑，擬用于神經(jīng)退行性和神經(jīng)炎癥性疾病。臨床試驗中，BHV-8000表現(xiàn)出對兩個靶點的高度選擇性。

       VTX958的滑鐵盧固然令人咋舌，但回顧JAK抑制劑近30年的發(fā)展史，這也不過是一個短暫的波折。重要的是，后來者如何從中有所啟發(fā)。所謂best-in-class藥物，是在試過盡可能多的錯誤后，我們才有望獲得的結(jié)果。